Как отключить сигналку: Как отключить сигнализацию на машине чтоб завести. Отключение сигналки Шерхан, Аллигатор, Томагавк, Старлайн, Шериф

Содержание

Как экстренно отключить «заглючившую» автомобильную сигнализацию - Лайфхак

  • Лайфхак
  • Эксплуатация

Фото: www.corotos.com.do

Примчавшись в одном халате на подмогу своей «ласточке», издающей душераздирающие вопли на всю округу, вы вдруг обнаружили, что даже в присутствии хозяина автомобиль затихать не намерен. Что делать, когда сигнализация не реагирует на брелок и продолжает верещать, что есть мочи? Подскажет портал «АвтоВзгляд»,

Самый простой способ отыскать ключ к «сердцу» сигнализации — заглянуть в руководство по эксплуатации системы. Альтернативный вариант — позвонить в дилерский центр (или где вы там устанавливали охранный комплекс) и проконсультироваться со специалистом, которому подобные вопросы поступают ежедневно. Но что делать, когда ни то, ни другое не возможно? Скажем, если мануал «проживает» в другом городе, а сервисный центр до утра закрыт.

Наверняка, вы и так знаете, что нужно попробовать сделать в первую очередь. А коль нет, так напомним: отоприте своим ключом (не с брелока, а именно ключом) дверь. Она уже открыта? Тогда закройте ее, заблокируйте замки и повторите процедуру. С высокой долей вероятности после этого «сигналка» успокоится. А если нет, то переходим к следующему шагу.

Фото: www.yourmechanic.com

Безуспешно поэкспериментировав с дверными замками, садитесь за руль и запускайте двигатель автомобиля. Практически все штатные и дополнительные охранные комплексы деактивируются, когда водитель включает зажигание. Сигнализация продолжает «верещать», привлекая внимание соседей? Тогда направляемся к блоку предохранителей.

Охранные системы, установленные на заводе, «завязаны» на стандартный предохранитель, расположенный там же, где и остальные. Угомонить «глюкнувшее» устройство можно, вытащив нужную «пробку» — с этой задачей, имея под рукой смартфон с интернетом, справится даже блондинка. Если «сигналка» ставилась в стороннем сервисе, и в штатном месте предохранителя нет, то вспоминайте, где находится кнопка экстренного отключения.

Фото: www.yourmechanic.com

Если и с предохранителями по тем или иным причинам «не срослось», то единственный способ утихомирить транспортное средство — скинуть «минусовую» клемму аккумулятора, что обесточит автомобиль. Да, возможно собьются настройки мультимедийной системы, зато «сигналка» точно перестанет будить соседей. Подождите пару минут и верните клемму на свое место.

После всего не лишним будет выкроить в своем плотном графике время на посещение сервисного центра, где специалисты проведут полноценную диагностику и выявят проблему, приведшую к сбою. Не стоит откладывать визит на СТО надолго: кто знает, когда и — главное — как дефект охранного комплекса проявится в следующий раз.

39951

39951

1 февраля 2019

58585


Как отключить сигнализацию на машине полностью

Автомобильная сигнализация сегодня установлена практически на каждом авто. При этом в процессе эксплуатации по разным причинам может возникнуть необходимость отключить сигнализацию. Например, отключение сигнализации может потребоваться в том случае, если водитель надолго оставляет машину в паркинге, закрытом гараже или на охраняемой автостоянке.

Также сигнализацию на машине часто требуется деактивировать в том случае, если в ее работе возникли сбои или неисправности, выполняются ремонтные работы и т.п.  Так или иначе, далеко не все водители знают, как полностью отключить сигнализацию на машине. Давайте разбираться.

Содержание статьи

Отключение сигнализации в машине: что нужно знать

Итак, как уже было сказано выше, сигнализацию в отдельных случаях требуется отключать. Часто бывает так, у водителя только один брелок и нет запасного. Само собой, в результате выхода из строя или утери основного брелока сигнализации всю систему приходится деактивировать.

Также если стоящий в определенном месте автомобиль попадает в условия активных радиопомех, сигнализация может работать некорректно, появляются ложные срабатывания и т.п. Например, рядом стоит машина, сигнализация которой неисправна,  причем «ресивер» на другом авто также подхватывает радиосигнал.

 Так вот, сигнализацию в машине можно отключить разными способами:

  • с брелка;
  • путем обесточивания;
  • при помощи секретной кнопки.

При этом чаще всего владельцы интересуются, как отключить сигнализацию без брелка. Другими словами, требуется аварийное отключение сигнализации, снятие авто с охраны для запуска двигателя и т.п. Для решения задачи нужно знать, где установлена специальная кнопка Valet, которая позволяет перевести сигнализацию в сервисный режим.

Как правило, кнопку Валет в автомобиле специально прячут в салоне в труднодоступном месте (ближе к блоку предохранителей, под приборной панелью, в области педального узла, в бардачке, под рулевой колонкой и т.д.).

Подсказать место установки может нахождение светодиодного индикатора сигнализации. Если «лампочка» сигналки стоит слева, то и кнопка Валет также будет в левой части. Если светодиод стоит по центру или справа, сервисная кнопка также будет где-то рядом.  

Обнаружив кнопку, можно выполнить аварийное отключение сигнализации автомобиля. В двух словах, осуществляется несколько нажатий данной кнопки (вводится пин-код), а также включение и выключение зажигания. Действия выполняются в определенной последовательности, причем такая последовательность для разных типов сигнализаций будет отличаться.

Другими словами, используется уникальная комбинация. Самый простой вариант сводится к тому, что нужно повернуть ключ в замке зажигания и кратковременно нажимать кнопку. Если код не менялся  и не предустанавливался (стоит по умолчанию), его можно узнать из мануала к сигнализации.

Кстати, если сигнализация сработала, а отключить ее не получается, можно сначала скинуть клемму с аккумулятора (обесточить сигнализацию), сирена перестанет издавать звуковой сигнал. После обесточивания можно спокойно начинать искать кнопку Valet, подбирать пин-код и т.д.

Сам процесс кодированного отключения в общих чертах следующий:

  • Если стоит PIN-код, он имеет 2 или 4 цифры. Изменение кода по умолчанию означает, что новый код известен только тому, кто его устанавливал.
  • Для ввода кода нужно включить зажигание, после чего нажать на кнопку “Валет” столько раз, сколько требует первая цифра кода.
  • Далее зажигание отключается, после чего перечисленные выше действия повторяются для каждой последующей цифры кода.
  • Если все прошло успешно, сигнализация будет разблокирована, автомобиль снимется с охраны.

При этом для разных сигнализация последовательность действий может отличаться. Чтобы точнее разобраться, нужно отдельно изучить мануал от конкретной модели сигнализации. Другими словами, рекомендуется заранее изучить, как отключить сигнализацию Starline, Pandora или KGB, а также как отключить сигнализацию Аллигатор и другие комплексы.  

Например, чтобы отключить сигнализацию Starline старых версий, потребуется:

  • открыть двери ключом;
  • включить зажигание;
  • за первые 6 сек. успеть нажать и удерживать Valet;

Далее будет слышен один звуковой сигнал, указывающий на переход в сервисный режим (светодиодный индикатор начнет медленно мигать, светится 1 секунду, 5 секунд не горит). Далее нужно выключить зажигание.

Однако, начиная с модели А6 нужно дополнительно изучить, как отключить сигнализацию Старлайн. Прежде всего, отключить сигналку, то есть  разблокировать систему, можно только путем ввода кода. Если код стоит по умолчанию, тогда нужно ввести правильные цифры.

Если же запрограммирован персональный код,  тогда нужно открыть двери ключом, включить зажигание, после чего:

  • Нажать на кнопку Valet не позже, чем через 20 сек;
  • Нужно нажимать так, чтобы количество нажатий соответствовало первой цифре кода;
  • Затем зажигание нужно выключить и снова включить;
  • После не позже чем через 20 секунд процедура ввода следующей цифры повторяется и т.д.

В норме, если сигнализация исправна и все действия выполнены правильно, будет слышно два звуковых сигнала, также дважды вспыхнут габаритные огни. Это будет означать, что все действия касательно того, как отключить Старлайн, выполнены и сама  сигнализация успешно переведена в режим сервисного обслуживания.

Сигнализация не отключается аварийной кнопкой: что делать

Рассмотрев, как отключить сигнализацию на машине без брелка при помощи кнопки Valet, следует отметить, что по ряду очевидных причин такой способ сработает не всегда. Водитель может попросту не знать места расположения кнопки или не иметь секретного кода для деактивации охранной системы.

При этом если автомобиль подает звуковые сигналы, но нет возможности отключить сигнализацию, это может создать неудобства. Также часто не удастся завести двигатель, так как современные автосигнализации обычно блокируют запуск ДВС.

Чтобы избавиться от звукового сопровождения, можно снять клемму с АКБ или перекусить кусачками провод под капотом, идущий на сирену. Со старыми моделями сигнализаций это сработает, однако с новыми комплексами, скорее всего, нет. Причина – многоступенчатая защита, источники автономного питания сирены и т.д.

Также можно попробовать найти реле и/или предохранитель, через которые  подается питание на блок управления сигнализацией. Задача не из легких, так как современные сигнализации имеют реле бесконтактные, данный элемент ставится в труднодоступных и скрытых местах. Однако, в случае успеха, сигнализация будет обесточена. 

Подведем итоги

Как видно, кнопка отключения сигнализации Valet является важнейшим элементом и каждый владелец должен точно знать, где она установлена в автомобиле. Также важно, чтобы был доступ к данной кнопке. Еще нужно учитывать, что современные системы обычно потребуют ввода кода для перехода в сервисный режим. Указанный код нужно знать.

Если же вы не знаете кода, тогда нужно изучить инструкцию по эксплуатации. Высока вероятность того, что персональный код не стоит и можно разблокировать систему путем ввода кода «по умолчанию».   

Напоследок отметим, что если машина куплена подержанной и сигнализация устанавливалась предыдущими владельцами, необходимо сразу выяснить у продавца, где стоит сервисная кнопка, а также прописан ли персональный код в память блока сигнализации.

Ели это так, нужно попросить ввести такой код, чтобы на месте перепрограммировать систему и ввести свой собственный PIN.  В противном случае новый владелец не сможет прописать брелки в память сигнализации или отключить систему в экстренной или аварийной ситуации.  В таком случае придется менять блок управления или отдельно оплачивать услуги специалистов.

Читайте также

Как отключить сигнализацию машины?

Вы когда-нибудь оказывались в ситуации, когда противоугонная сигнализация работает, и у вас не получается ее выключить? Сегодня мы дадим простые рекомендации, как отключить сигнализацию машины.

Вам понадобятся две вещи: руководство по эксплуатации и плоскогубцы. Убедитесь, что они у вас под рукой, прежде чем выполнять следующие действия.

  • Типы и устройство автомобильных сигнализаций
  • Из-за чего может сработать сигнализация?
  • Как разблокировать сигнализацию автомобиля.
  • Типы и устройство автомобильных сигнализаций

    Автомобильные сигнализации помогают отпугнуть мошенников от кражи автомобиля или любых ценных вещей, которые могут находиться в салоне. Они делают это, издавая громкий звук сирены или сигналя клаксонами, а также обездвиживая автомобиль, выключая зажигание и системы впрыска топлива.

    Большинство автомобилей последней модели будут иметь заводскую автомобильную сигнализацию и систему иммобилайзера, управляемую брелоком. Автомобильный иммобилайзер может представлять собой простой статический радиочастотный идентификационный код (RFID), генерируемый чипом внутри ключа транспондера, распознаваемый блоком управления двигателем автомобиля (ECU) через низкоэнергетический датчик рядом со стволом ключа зажигания.

    Типичный диапазон будет составлять всего несколько сантиметров, поэтому вам нужно иметь ключ рядом с датчиком, чтобы он реагировал. Кто-то может скопировать этот статический код, даже не обращаясь к ключам. Чтобы предотвратить это, были разработаны и внедрены скользящие парные коды между ключом и ЭБУ. Если случайно сгенерированный парный код не распознается системой, ЭБУ не будет подавать питание на свечи зажигания и топливный насос.

    Ключи-транспондеры тоже могут иметь встроенный радиочастотный пульт дистанционного управления для открытия или блокировки дверей автомобиля нажатием одной или двух кнопок. Ключи-транспондеры эволюционировали и теперь постоянно передают радиосигналы, которые позволяют брелоку и ЭБУ пассивно общаться, когда близость диапазона составляет около метра или двух.

    Как только ключ окажется вне зоны действия радио, это будет сигналом для автомобиля отключить все электрические системы, активировать датчики сигнализации или даже запереть все двери. И наоборот, у вас может быть брелок в сумке или кармане, и как только сигнал от транспондера будет получен радиоприемником ЭБУ, вы сможете отпереть свои двери, включить зажигание и завести машину, даже не держа ключи.

    Несколько датчиков могут определить, с какой стороны автомобиля находится ключ, поэтому он позволит открывать двери только с этой стороны. Автомобильные двери даже не будут иметь видимых замочных скважин, только датчики захвата в качестве переключателей на ручках.

    Из-за чего может сработать сигнализация?

    После того как спаренный ключ активирует заводскую сигнализацию, находясь вне зоны действия или активно включившись, сигнализация может быть вызвана одним или несколькими датчиками. Открытие двери без ключа в пределах досягаемости приведет его в действие. Внутренние микрофоны или датчики давления обнаружат, если разбито оконное стекло, или кто-то вошел в автомобиль, не отключив систему.

    Датчики наклона обнаружат, что автомобиль поднят домкратом, и распознают попытку его отбуксировать. Уровень чувствительности этих датчиков может регулироваться. Всякий раз, когда ключ не может быть обнаружен или не может быть кодовой пары, процедура заключается в том, чтобы заблокировать автомобиль.

    Такие функции безопасности обычно являются достаточным сдерживающим фактором для случайного взломщика. Как и любое электронное оборудование, он может быть побежден решительным вором, который может найти и использовать слабые места в заводской конструкции.

    Если в автомобильном пульте дистанционного управления разряжается аккумулятор, вы можете открыть двери с помощью физического ключа, но сигнализация все еще может быть активна. Для деактивации потребуется определенная производителем процедура, например сначала отпереть пассажирскую дверь, или при входе вы должны включить зажигание в течение нескольких секунд, чтобы предотвратить срабатывание сигнализации или обездвиживание автомобиля.

    На некоторых автомобилях не будет видимой замочной скважины, но она будет скрыта под ручкой двери со стороны водителя. Ознакомьтесь с руководством. Возможно наличие кнопки деактивации, которая должна быть скрыта установщиком, либо собственных деактивации, предназначенных для повышения безопасности.

    Если у вас слабый аккумулятор, сигнализация может интерпретировать низкое напряжение как попытку отсоединить аккумулятор, при этом она выключит питание и заблокирует автомобиль. Может сработать ручная деактивация или сброс сигнала тревоги. Чтобы сбросить его, просто отсоедините аккумулятор, а затем через заранее определенное время снова подключите его. Поскольку у вас уже есть слабая батарея, проблема может повториться – замените ее новой, чтобы исправить это.

    Если вы не знакомы с заводской сигнализацией автомобиля, у вас нет руководства по эксплуатации, а отсоединение аккумулятора не приводит к сбросу, обратитесь за помощью или инструкциями к дилеру. Если это сигнализация вторичного рынка, консультация с местным дистрибьютором или поиск в интернете могут предоставить необходимую информацию.

    Если система неисправна или случайно включилась, у вас могут быть неисправны датчики. Выясните, какие из них сломаны, и замените их или отсоедините от блока управления сигнализацией. Когда они легко активируются, а датчики имеют регулируемую чувствительность, попробуйте снизить порог срабатывания. Если сам блок управления неисправен, замените его или обновите до лучшей настройки.

    Как разблокировать сигнализацию автомобиля.

    Шаг 1: заведите автомобиль

    На этом этапе вам нужно вставить ключ и заведите автомобиль. Большинство типов противоугонных систем автомобиля, независимо от того, установлены они производителем автомобиля или пользователем, автоматически выключаются и перезапускаются при запуске автомобиля.

    Шаг 2: откройте водительскую дверь ключом

    По мнению автоэкспертов, это поможет отключить все виды автоугонной сигнализации. Если водительская дверь открыта, попробуйте запереть ее и снова открыть ключом.

    Шаг 3: отсоедините предохранитель

    Противоугонная сигнализация автомобиля установлена в блоке предохранителей. Когда вы отсоедините предохранитель, цепь выключится, и сигнализация перестанет работать. Блок предохранителей обычно расположен с левой стороны приводного вала. В верхней части коробки обычно имеется схема. Большинство предохранителей сигнализации помечены на нем как аварийные. Если вы не можете найти наклейку, воспользуйтесь инструкцией по эксплуатации, чтобы найти положение предохранителя сигнализации.

    ! Некоторые автомобили имеют несколько предохранителей. В этом случае нужно внимательно изучить инструкции, чтобы найти предохранитель коробки сигнализации.

    Как только сигнализация будет отключена, вам нужно отключить предохранитель и проверить, не перезапустилась ли система. Несмотря на то, что предохранитель отключен, сигнализация может продолжать звонить. В этом случае необходимо отвезти машину в гараж для профессионального ремонта.

    Если вы самостоятельно устанавливаете противоугонную сигнализацию, поищите предохранитель в коробке двигателя. Если расположение блока не найдено, снова обратитесь к руководству по эксплуатации.

    Шаг 4: отключите батарею

    Специалисты считают, что это последний способ, к которому следует прибегнуть, потому что таким образом будет перезапущена вся электрическая система автомобиля. Ваша машина не перезапустится до тех пор, пока аккумулятор не будет подключен. Чтобы отсоединить АКБ, отсоедините черный катод, и сигнализация выключится.

    Через минуту или две вы можете снова подключить аккумулятор, чтобы проверить, не перезапустилась ли сигнализация. Если сигнал тревоги продолжает звонить, попробуйте снова отсоединить шнур аккумулятора. Если это не сработает, вам следует отсоединить аккумулятор и обратиться к специалистам сервисного центра.

    Шаг 5: используйте магнитный ключ

    Большинство автомобилей теперь используют магнитные ключи для блокировки, разблокировки и выключения противоугонной сигнализации. К сожалению, ключ не будет работать, когда батарея отключена.

    Если вам приходится нажимать несколько раз, а дверь не открывается, то, скорее всего, автомобильный аккумулятор сломался и нуждается в замене. Если ключ вышел из строя, замените его как можно скорее.


    Как Отключить Сигнализацию на Автомобиле

    Некоторые автомобилисты не знают, как отключить сигнализацию на машине, когда бывает нужно. На самом деле, сделать это просто, если использовать секретную кнопку или различные программные средства.

    Причины появления неисправностей в работе автомобильной сигнализации

    Противоугонная система занимает важнейшее место в системе безопасности автомобиля. По этой причине возникновение неполадок с ней, механических или аппаратных, делает машину уязвимой для угона. Важно уметь разбираться в неисправностях, распознавать первые симптомы. Принято различать несколько основных причин выхода из строя автомобильной сигнализации:

    • проблема с электропитанием;
    • наличие радиопомех;
    • сбои в программном обеспечении;
    • неисправность пульта управления;
    • морозы ниже допустимой нормы;
    • разрядка аккумулятора.

    Если в машине происходят скачки напряжения, то они могут за короткое время привести к полному выходу электрооборудования из строя. Если тока вовсе нет, происходит автоматическое обесточивание сигналки, и машина больше не реагирует на команды, отправляемые брелоком. Также возможно окисление контактов проводки или разрушение предохранителей. Из-за этого ток не может проходить по цепи, а противоугонная система — правильно реагировать на команды.

    Радиопомехи актуальны для крупных городов, где имеется большое скопление автомобилей и различной электроники. Последние излучают радиоволны, которые в определённых условиях глушат друг друга. Например, неисправный брелок сигнализации соседнего автомобиля может перебивать импульсы, подаваемые «родным» пультом.

    Сбой в ПО вызывается неполадками в работе центрального блока, выполняющего функции головного управления. Как правило, первым признаком этого становится «глюк» сигнализационной системы. Появляются многочисленные ошибки, блокируется двигатель.

    Ложные срабатывания сигналки могут быть вызваны ещё и неправильной регулировкой чувствительности контроллёров. Если мастер выставит данный параметр на слишком высокое значение, датчики будут срабатывать чаще, реагируя даже на вибрации от других машин, проходящих рядом животных, громких звуков. Другая ошибка — контроллёры установлены на пластиковую основу, которая сама по себе усиливает вибрации. Кроме того, в случае нагрева и расширения пластмассы датчики автоматически сработают.

    Причины неполадок пульта — падение, попадание воды внутрь микросхемы. Когда он ломается или некорректно функционирует, центральный блок не может принимать команды и управлять системой.

    Сильные морозы ниже 25 градусов по Цельсию отрицательно влияют на работу противоугонки. В этом случае возникают сложности в передаче данных. Что касается разрядки аккумулятора, то это распространённая ситуация, приводящая к обесточиванию всех электрических систем машины. Часто такое происходит в зимнее время года.

    Кнопка Valet

    Наличие кнопки Valet или сервисной клавиши в комплекте с основными приборами — показатель качества охранной системы. Она представляет собой компактное механическое устройство, способное отключать сигнализацию в случае необходимости без брелока.

    Кнопка Valet может находиться в различных местах автомобиля. Где она будет, решает сам владелец. Как правило, её прячут в какой-либо труднодоступной нише: возле блока предохранителей, под торпедой, рядом с водителем, за бардачком. Это делается с целью защиты от угонщиков. Если установка сервисной кнопки проводится мастером, он должен предоставить автовладельцу информацию о месте её нахождения. Миникнопка соединяется в большинстве случаев с оранжевым проводом. На некоторых моделях сигнализации проводка может иметь более тёмный цвет, с коричневыми полосами.

    Если никакой информации о расположении Valet нет, можно найти её по мигающему индикатору-датчику. Именно в этой зоне или поблизости должна находиться кнопка.

    Таким образом, Valet с функцией Override даёт возможность отключать сигнализацию в экстремальных ситуациях. Без этой кнопки современная охранная система выглядит весьма скудно. Ещё бы, ведь кнопка «Валет» даёт много дополнительных возможностей:

    • программирование сигнализационной системы;
    • аварийное выключение в случае неудачной попытки стандартным способом;
    • отключение сирены, если потерян или поломан брелок.

    Вмешательство с помощью устройства Valet — это грамотное отключение сигнализации. После нахождения механизма производится несколько нажатий с выдерживанием определённого интервала (количество и время указаны в инструкции к конкретной модели сигнализации).

    Как самостоятельно полностью отключить сигнализацию

    Существует 3 экстренных способа отключения любой автомобильной сигнализации:

    1. Отрезается кусачками провод, идущий на звуковой сигнал. Однако данный вариант работает не на всех сигнализационных системах. Премиальные аварийные устройства имеют многоступенчатую защиту, но попробовать отключить таким способом можно и их;
    2. Похожий способ, когда нет времени для поиска секретной кнопки и ввода пин-кода. Сирена перестанет работать, как только освободится минусовая клемма с аккумулятора;
    3. Ещё один вариант — найти реле или предохранитель, управляющий аварийкой. Данный метод усложняется поиском реле — на многих современных системах оно бесконтактное, поэтому может находиться в самых неожиданных местах.

    Аварийное отключение

    В данном контексте под аварийным подразумевается отключение сигнализации, не настроенной в режим кодировки. Разблокировка проводится с помощью ключа зажигания и кнопки «Валет».

    С учётом того, что остановка сигнализации, особенно на современных дорогих моделях, довольно сложный процесс, аварийное отключение желательно доверить специалистам. Непрофессиональное вмешательство опасно тем, что может повлечь серьёзные последствия в виде блокировки силовой установки на программном уровне.

    Отключение с помощью кодов

    Такое отключение, это ввод специального кода — двух-, трёх- или четырёхзначного. По умолчанию на многих устройствах стоит 000, 111, 123, 1234 или 11. Однако владельцу машины даётся возможность изменить его на любой другой пин. Режим кодирования на многих аварийных системах ставится априори на стадии установки.

    Предварительно нужно обязательно включить зажигание, нажать аварийную клавишу определённое количество раз, и только затем ввести код. На некоторых моделях сигналок число нажатий клавиши соответствует первому числу пина секретного кода. Более передовые и сложные системы требуют поочерёдного ввода: сначала первая цифра из комбинации, затем вторая, потом третья и четвёртая.

    Особенности отключения разных сигнализаций

    Ниже приведены способы отключения сигнализационных систем различных производителей, если потерян или сломан брелок.

    Starline

    Очерёдность действий по переводу сигнализации «Старлайн» модели 525 в спящий режим:

    • открыть двери авто;
    • повернуть зажигание;
    • держать кнопку Valet 5 секунд.

    После этого должен прозвучать 1 гудок, а индикатор начать медленнее мигать, что подтвердит переход в спящий, отключённый режим. Надо сразу выключить зажигание и через 5 секунд включить.

    На модели Starline типа Twage A8 отключение без брелока 2W5BLED проводится иначе — кнопку Valet нажать четыре раза подряд. Больше ничего делать не надо, только отключить зажигание. Удостовериться в правильности действий можно по звуковому сигналу: система автоматически оповестит о самоотключении двумя звуковыми сигналами и короткими миганиями габаритных фар.

    Чтобы отключить сигнализацию Старлайн премиального класса с многоступенчатой защитой типа A6 и аналогичные, без раскодирования не обойтись. Это делается щёлканьем по кнопке «Валет» количеством повторений, соответствующим Pin-1. Затем надо вновь выключить и включить зажигание. Через 5 секунд повторить поочерёдное нажатие кнопки. Одновременно с выключением зажигания разблокируется и сигналка.

    Tomahawk

    Чтобы отключить сигнализацию Томагавк популярной модели RL950LE без пульта 434MHZ, надо сделать так:

    • сесть на место водителя, повернуть ключ;
    • кликнуть кнопку Valet четыре раза;
    • выключить зажигание.

    Об успешно проведённой разблокировке можно узнать по двум гудкам и миганиям габаритных фонарей.

    Alligator

    Пошаговая инструкция по отключению без пароля моделей «Аллигатор» L430, L530, L730:

    • открыть дверные замки, используя «родной» ключ автомобиля — если машина стоит на сигналке, должны прозвучать тревожные оповещения;
    • повернуть замок в положение ACC;
    • через 5 секунд нажать клавишу Valet один раз;
    • запустить двигатель.

    Для моделей, аналогичных M425, используется вариант с индивидуальным кодом:

    • клавишу кликнуть несколько раз — количество нажатий аналогично начальной цифре пина;
    • через 5 секунд завести мотор.

    Для моделей M725, M2000, S400 сервисная процедура выполняется так:

    • открыть дверные замки ключом — если сирена будет включена, воспроизведутся тревожные сигналы, начнут мигать поворотники и освещение в салоне;
    • активировать зажигание;
    • через 5 секунд нажать кнопку Valet, чтобы деактивировать сирену;
    • завести двигатель.

    Также вышеописанные модели сигнализаций Alligator возможно отключить на машине через код. Процедура аналогична M425.

    Если пароль будет введён неправильно трижды, противоугонная система временно заблокируется.

    Сигнализация «Аллигатор» моделей, аналогичных D-810, может отключаться двумя способами: кодированно или с использованием кнопки Valet. Выбор режима кода задействуется опцией номер 9 (подробнее надо смотреть в руководстве пользователя, в разделе Programmable Functions).

    Sheriff

    Устанавливаются данные сигналки, как правило, на отечественные Вазы и американские модели авто. Отличаются высокой адаптацией под суровые погодные условия. Основное производство расположено в Китае.

    Системы «Шериф» разблокируются двумя простыми способами. Оба подразумевают использование кнопки Valet.

    Первый способ, если применяется код:

    • открыть двери;
    • включить зажигание;
    • ввести кнопкой «Валет» код — 333 или 123, редко 22.

    Очевидно, что в случае изменения прежним владельцем кода на индивидуальный, нужно узнать его.

    Второй способ, если режим кодирования не задействован:

    • сесть на место водителя и повернуть зажигание;
    • задействовать сервисную клавишу;
    • выключить зажигание;
    • ещё раз включить и кликнуть по клавише Valet.

    SCHER-KHAN

    Системы «Шерхан» также могут отключаться двумя способами: без кода и с применением Pin-1.

    Вот как это делается без кода на моделях Sher-Khan 5:

    • открыть двери чип-ключом, переведя систему в режим Warning;
    • 3 раза включить/отключить зажигание — это выключит сигналку;
    • через 5 секунд автоматически выключится блокировка стартера, система перейдёт в сервисный режим.

    А вот с применением Pin-1 для моделей Sher-Khan 6:

    • перевести систему в режим тревоги вышеописанным методом;
    • снять режим, 3 раза включив и отключив зажигание;
    • через 1 секунду несколько раз повернуть зажигание (из ACC в On) — количество повторений одинаково с первой цифрой индивидуального кода;
    • выключить зажигание;
    • подождать 5 секунд — когда сигналка вспыхнет один раз, заново включить/отключить зажигание, но на этот раз количество повторений должно соответствовать второму числу персонального кода;
    • выключить зажигание, после мигания датчика вновь осуществить манипуляции с зажиганием — количество повторений равно Pin-3;
    • через 5 секунд включить зажигание, повторить уже в количестве, равном четвёртой цифре кода;
    • подождать несколько секунд, система оповестит о вводе последней цифры двумя миганиями.

    Блокировка с двигателя автоматически скинется, если все действия были проведены грамотно. В случае неправильного ввода кода, система вернётся в режим тревоги. По умолчанию на сигнализациях Sher-Khan 6 стоит пин-код из четырёх единиц.

    Pantera

    «Пантера» — одна из наиболее востребованных сигналок в России. Как правило, в нашу страну завозят больше из серии CLK. Это лучшие модели, характеризующиеся безотказной работой в морозы. Во время сервисного обслуживания или нештатного срабатывания охранки, а также по другим важным причинам, необходимо бывает принудительно отключить систему.

    Конструкция Pantera позволяет это сделать несколькими способами:

    • с помощью ключа и кнопки «Валет» — достаточно удержать её в течение 15 секунд, чтобы система оповестила об удачном отключении отрывистым сигналом и постоянным свечением датчика;
    • дистанционно, используя брелок, но предварительно нейтрализовав режим Anti-HiJack, отвечающий за блокировку стартера;
    • с помощью персонального кода и кнопки Valet, если режим был предварительно активирован.

    Pandora

    Отключение системы «Пандора» возможно двумя способами: брелоком или с помощью пин-кода и кнопки Valet. Персональный 4-х значный код Pandora всегда разный, указан на пластиковой карточке под защитным слоем — она идёт в комплекте с устройством.

    Вот как это делается:

    1. Задействовать сервисную клавишу — число повторных нажатий соответствует начальной цифре пина, пауза между очередным вводом — 1 секунда;
    2. Подождать подтверждение системы о правильных действиях — красная вспышка датчика;
    3. Ввести поочерёдно, следуя описанному выше приёму, остальные цифры кода;
    4. Дождаться подтверждения частичного отключения, двигатель заблокирован — красная и зелёная вспышка;
    5. Повторить шаги 1-4, но уже датчики при вводе светиться не будут.

    Примечательно, что если первая цифра кода — «0», кнопку Valet надо будет нажать 10 раз подряд. Если код был введён неправильно, повторная активация возможна минимум через 5 секунд.

    Как снять сигнализацию с машины полностью

    Причины, которые вынуждают прибегать к таким крайним мерам:

    • неработоспособность или плохая работа сигнализации без возможности исправления — может возникнуть после проведения каких-либо ремонтных работ;
    • инсталляция новой сигнализационной системы — часто проводится при покупке дорогой машины с заранее установленной старой аварийкой;
    • желание улучшить функциональность охранной системы;
    • износ устройства в моральном и техническом смысле.

    Демонтаж сигнализации — процесс технически довольно сложный, особенно если это двухсторонняя сигналка, совмещённая с иммобилайзером, спутниковым каналом, датчиками. Даже некоторые специализированные мастерские отказываются от такой работы или соглашаются только за высокие расценки. Поэтому многие обращаются за этим к людям, которые собственно и устанавливали систему. Но что делать, если контакты человека потеряны? В этом случае приходится работать своими руками.

    Если проявить терпение, быть предельно внимательным, аккуратно производить демонтажно-монтажные манипуляции, самостоятельное удаление оборудования пройдёт успешно. Опасность неправильного демонтажа: возгорание проводки, блокировка двигателя, выход из строя электрики, отказ центрального замка.

    Вот минимальный набор инструментов, которые понадобятся в работе:

    • изолента;
    • кусачки;
    • комплект отвёрток;
    • канцелярский нож со сменными лезвиями;
    • автономный источник света — светодиодный или мобильный;
    • паяльник.

    Если нет навыков работы с паяльником, можно соединять провода скруткой, изолируя контакты термоусадкой. Ниже приводится последовательность выполнения работ. Перед этим надо выключить зажигание и скинуть клеммы с АКБ.

    1. Вытащить центральный блок. Как правило, он находится под торпедо, в зоне водителя. Или может быть скрыт под обивкой салона. В этом случае его расположение выдадут провода, проложенные к устройству;
    2. Найти по кабелям, идущим от блока, все отдельные элементы сигналки и демонтировать их. Речь идет о кнопке Valet, датчиках, реле, антенном модуле, сирене. Элементы, установленные на пластиковых хомутах, срезаются кусачками. Отвёртками снимаются саморезные крепления;
    3. Последовательно отключить электросоединения непосредственно от блока. После отсоединения проводов, места надо обязательно заизолировать;
    4. Найти и отключить места блокировки, предохранители, реле. Это самая ответственная фаза работы, усложняемая поиском контактов прерывания, точек блокировки. Она требует тщательного изучения схемы автосигнализации. После отсоединения проводов от реле, контакты надо восстановить — скрутить и пропаять. Если реле подключено по CAN, то задача упрощается — достаточно просто отключить разъём;
    5. Удалить всю нештатную проводку, идущую от головного блока к дверям, багажнику и капоту. Работа займёт очень много времени, но она того стоит. Опять же, если имеется CAN-шина, процесс заметно упрощается.

    Как правило, в автомобильной сигнализации присутствуют 2 или 4 блокировки. При этом только часть из них может быть организована через реле.

    Остаётся проверить качество проведённой работы:

    • подключить аккумулятор;
    • немного подождать, проконтролировать наличие запаха гари в салоне;
    • проверить, не выбили ли предохранители;
    • особое внимание уделить работе центрального замка;
    • запустить мотор, заново проверить отсутствие запахов;
    • осуществить пробный заезд с включёнными поворотниками и габаритными огнями.

    Если все системы автомобиля нормально работают в штатном режиме, мероприятие по полному снятию сигнализации с машины можно считать оконченным.

    Таблица: характеристики некоторых моделей автомобильных сигнализаций

    НаименованиеСтоимость с установкойБрелок Штатный ключРадио меткаИммобилайзерАвтозапускCANGSMGPS
    STARLINE A618 950брелокнетнетнетнетопц.опц.
    Tomahawk TZ-90207000брелок 434mhzнетданетнетопц.опц.
    Sheriff APS-35 PRO 6500брелок 2w5bled нет да нет да нет нет
    PRIZRAK 71010 500штатный ключнетДАнетДАнетнет
    STARLINE MOTO V6210 950брелокнетнетнетнетопц.опц.
    STARLINE A9112 300брелокнетнетДАнетопц.опц.
    PANDORA 3055 LX13 900брелокнетнетДАДАнетнет
    STARLINE A64 CAN14 300брелокнетнетнетДАопц.опц.
    STARLINE A94 CAN16 900брелокнетнетДАДАопц.опц.
    PRIZRAK 72017 300штатный ключнетДАнетДАнетнет
    PRIZRAK 73017 900штатный ключДАДАнетДАнетнет
    STARLINE T9418 500брелокнетнетДАнетопц.опц.
    PANDECT X-110020 500штатный ключДАДАДАДАДАопц.
    PRIZRAK 810 GSM20 900штатный ключнетДАДАДАДАопц.
    AUTOLIS Signalizer21 100штатный ключДАДАнетнетнетнет
    PRIZRAK 74021 900штатный ключДАДАнетДАнетнет
    PANDECT X-200022 900брелокДАДАДАДАДАопц.
    PANDECT X-1100 MOTO23 500нетДАДАДАДАДАДА
    PRIZRAK 830 GSM23 900штатный ключДАДАДАДАДАопц.
    PRIZRAK 820 GSM24 500штатный ключнетДАДАДАДАопц.
    AUTOLIS Mobile25 100штатный ключДАДАДАнетДАнет
    PANDORA 3910 LX26 900штатный ключДАДАДАДАДАопц.
    PRIZRAK 840 GSM28 900штатный ключДАДАДАДАДАопц.
    STARLINE B94/D94 CAN GSM GPS32 000брелокнетнетДАДАДАДА
    PANDECT X-205032 500брелокДАДАДАДАДАопц.
    PANDORA 3945 LX35 500брелокДАДАДАДАДАопц.
    AUTOLIS Professional (с МПУ)45 500штатный ключДАДАДАДАДАнет
    PANDORA 5000 NEW DXL53 900брелокДАДАДАДАДАДА
    STARLINE ПОБЕДИТ56 400брелокнетнетДАДАДАДА

    Если у вас возникли вопросы - оставляйте их в комментариях под статьей. Мы или наши посетители с радостью ответим на них

    Как отключить сломанную сигнализацию, если брелок не реагирует

    Никто не застрахован от поломок сигнализации в авто. Вполне реальна ситуация, когда вы приехали по делам и закрыли авто простым нажатием на кнопку брелка сигналки. А вот по возвращению он уже не работал. Конечно, можно просто открыть машину ключом и попасть внутрь. Но не все так просто.

    Да, когда брелок отказывается выполнять свою работу, можно попасть в авто старым добрым способом. Но при этом может начать «орать» сигнализация. И никакие попытки ее отключить не срабатывают. Естественно, в такой ситуации не удастся даже завести авто.

    Некоторые автомобилисты говорят, что уже сталкивались с подобной проблемой. И дело тут лишь в севшей батарейкой. В это тоже есть доля истины. Поэтому первым делом следует попробовать их заменить. Если же сигнализация по-прежнему сотрясает воздух и игнорирует команды брелка, придется повозиться.

    Многие сигнализации имеют специальную кнопку «Valet». Как правило, она прячется где-то в салоне. Именно прячется, потому как без четких знаний найти ее с первого раза мало кому удается. Эта кнопка позволяет выключить сигнализацию в случая, когда брелок сломался или в нем села батарейка. Нередки ситуации, когда после установки сигнализации владельца авто просто забывают предупредить, куда же вывели эту волшебную кнопку. А если вы приобретаете подержанный автомобиль, то сразу уточните данную информацию у продавца.

    Есть несколько стандартных мест, где она может быть расположена. Сразу стоит понимать, что установщики сигнализации не станут разбирать половину салона только для того, чтобы установить одну кнопку. Поэтому искать надо хоть и довольно труднодоступных местах, но на поверхности. Первым делом проверьте пространство под рулем, под бардачком, а также за пепельницей и кармашком на центральной консоли. Внимательно осмотрите эти области и проверьте на ощупь. Если не нашли, то проверьте лючки предохранителей и перчаточного ящика. Велика вероятность, что кнопка спрятана под крышкой бокса предохранителей.

    Порой может понадобиться чуть больше времени и действия для поиска кнопки. Она может находиться за бардачком, который легко снимается-либо отщелкивается, либо держится на паре саморезов. Также иногда нужно снять магнитолу или приборку. Еще одно популярное место — панель под рулем. Она также довольно просто отсоединяется — обычно, ее держать на месте несколько саморезов.

    После того, как вы найдете кнопку, просто нажмите на нее. Это позволит отключить сигнализации. И не лишним будет съездить в сервис, где проверять состояние брелка. Чтобы вы больше не попадали в подобную ситуацию. И на всякий случай лучше всегда иметь в авто запасную батарейку и набор отверток.


    Фото с интернет-ресурсов

    Как правильно отключить автосигнализацию без брелка

    При пользовании автомобилем с сигнализацией, случаются ситуации, когда ее требуется срочно отключить. Марки автосигнализаций, разных изготовителей, имеют общие нюансы в вопросах отключения сигнализации, прекращения действия, но и отличия существуют.

    Зачем нужно отключить сигнализацию

    Потребность приостановить действие охранного устройства машины диктуется возникающими обстоятельствами. Главная причина, когда надо отключить автосигнализацию – выход ее из строя. Приостановка действия сигнализации может понадобиться в любой момент. Выключается устройство брелоком, либо специальной кнопкой своими руками. Знание водителями порядка отключения – надобность, продиктованная возникающими ситуациями.

    Автосигнализация прекращает функционирование в ряде случаев, тогда требуется ее отключить. Поломки сигнализаций случаются по причинам:

    1. На устройство охраны воздействуют радиопомехи, высокого уровня. Особенно страдают автовладельцы крупных городов. Помехи, сигналам брелоков, издают многочисленные электронные устройства, ЛЭП, силовые электроустановки. Сигнал брелока автосигнализации усиливается при сокращении расстояния между приемопередающими устройствами.
    2. Редко, но иногда ломается брелок сигнализации машины. Игнорировать ситуацию нельзя, так, как при севших батарейках, необходимо отключить охранную систему. В данном случае, все необходимо выполнять своими руками, когда под рукой нет батарейки.
    3. Полная разрядка аккумуляторной батареи авто –одна из основных причин прекращения действия сигнализации, которую рекомендуется отключить. В данной ситуации, следует неукоснительно соблюдать рекомендации инструкций автосигнализаций.

    Это основные ситуации, когда необходимо прекращение действия устройства охраны. Возможны другие нештатные ситуации, требующие вмешательства автовладельца.

    Принципы отключения автосигнализаций

    Автосигнализация отключается двумя способами. Чтобы отключить штатную сигнализацию, рекомендуется воспользоваться заводским приемом. Для отключения задействуется сервисная кнопка «Valet». Это возможно только, зная где она находится, располагается в укромных, но доступных местах:

    • Непосредственно у педалей газа или сцепления;
    • В районе блока предохранителей;
    • В нишах рулевой колонки;
    • В доступных местах передних панелей.

    При невозможности выявить кнопку, в указанных местах, отключить автосигнализацию, эксперты советуют обратиться к инструкции. Для управления сигнализацией эта информация ключевая, она содержится в обязательном порядке. Для отключения используется комбинации одновременного нажатия кнопок и одной из педалей или двух.

    Если при нескольких попытках отключить автосигнализацию не получается, она может заблокироваться. Рекомендуемое время удержания кнопки сигнализации, с нажатой педалью должно составлять не менее 10 с.

    Следующим приемом служит кодированное отключение, без применения брелока автосигнализации. В современных устройствах используются комбинации кнопки и зажигания. Действия по отключению выполняются своими руками несколькими приемами. Подробно, как отключить сигнализацию машины, излагается в прилагаемых наставлениях по настройке, эксплуатации.

    В этом варианте используется пин-код, программируемый заранее. Комбинация символов известна исключительно автовладельцу. Пин-код программируется с включенным зажиганием, последовательным нажатием аварийной кнопки. Число раз нажатий кнопки соответствует первому или второму символу кода.

    Устанавливая пин-код, своими руками, автосигнализации, допускается максимальное значение кода из 4 цифр – 9999. В штатных сигнализациях, поставляемых изготовителями, пин-код не сложный. Отключить систему охраны машины не сложно. Поэтому экспертами рекомендуется выполнить перепрограммирование кода, используя значительно сложнее комбинацию символов. Привязка к памятным датам не рекомендуется.

    Чтобы отключить автосигнализацию существуют альтернативные варианты. Один из них – использование оригинального программного обеспечения. В другом для отключения сигнализации применяются специальные обходчики.

    Отключение без брелка

    Неподчинение брелоку автосигнализации – прецедент редкий, но случается. Главная причина – сигнализация собрана и смонтирована с дефектами, которые проявляются с течением времени. Перед автовладельцем стоит дилемма – необходимо отключить устройство охраны без пульта. Эта часть текста посвящена отключению системы без применения пульта управления.

    Поводами отключения могут быть косвенные и объективные. К косвенным относятся заторможенные действия брелока, возникающие из-за износа батарейки или аккумулятора пульта. Рекомендуется исключить пользование пультом на удалении от машины.

    Еще одна причина, когда невозможно отключить сигнализацию – разрядилась аккумуляторная батарея авто. В данном случае владельцем предпринимаются меры по приведению в рабочее состояние аккумулятора. Далее проводятся действия с автосигнализацией.

    К объективным причинам относится изношенность автосигнализации. В таких случаях отключить устройство весьма проблематично. Для отключения сигнализации желательно получить доступ к сервисной кнопке, или попытаться обесточить систему.

    Другая причина – пропала синхронизация пульта с устройством защиты. Проблема решается перепрошивкой пульта своими руками, согласно инструкции, предварительно применив аварийное открытие авто. Как отключить сигнализацию в аварийном порядке говорилось выше. В любом случае основных вариантов два: аварийная кнопка автосигнализации; использование пин-кода.

    Панике не стоит поддаваться, если в нужный момент не получается отключить автосигнализацию. Прежде всего необходимо вспомнить рекомендации руководства по эксплуатации сигнализации. Отключение возможно произвести и без брелока, как своими руками, так и с привлечением сервисных организаций. Доступ в салон машины возможен всегда.

    Как отключить сигнализацию без брелка?

    Если при про граммировании системы для ручного отключения системы выбран переключатель «Valet», то для отключения системы проделайте следующее:

    1. откройте дверь автомобиля — сработает охранная система
      и включится сирена;
    2. включите зажигание;
    3. в течение 10 сек кратковременно нажмите кнопку «Valet».

    Обратите внимание, что при этом система не будет находиться в режиме «Valet»!

    Отключение системы с помощью персонального кода

    Выбор кодированного режима отключения системы осуществляется функцией F17. Для этого обрати
    тесь к вашему мастеру установщику или смотрите раздел «Программируемые функции» и инструкцию
    по установке системы. Обратите внимание, что выбор данной функции также определяет способ отклю
    чения режима «Anti Hi Jack» («Valet» или кодированный). В том случае, если включен кодированный
    режим снятия с охраны, вы можете использовать фабричный код (11) или, для обеспечения максималь
    ной защиты вашего автомобиля, вы можете запрограммировать свой персональный код отключения в
    любое время. Код состоит из двух цифр, каждая из которых может быть любым числом от 1 до 9.

    Для отключения системы с помощью персонального кода:

    1. Откройте дверь ключом (система сработает и включатся габаритные огни и т. д.).
    2. Включите, выключите и затем снова включите зажигание.
    3.  В течение 10 сек нажмите кнопочный выключатель «Valet» количество раз, соответствующее
      первой цифре вашего персонального кода (фабричная установка — 1 раз).
    4. Выключите и вновь включите зажигание.
    5. В течение 10 сек нажмите кнопочный выключатель «Valet» количество раз, соответствующее
      второй цифре вашего персонального кода (фабричная установка — 1 раз).
    6. Выключите и вновь включите зажигание — режим тревоги выключится и двигатель можно завести.

    Примечание:

    Если 3 раза подряд был введен неправильный код, система перестанет воспринимать дальнейшие по
    пытки ввода кода в течение нескольких минут.

    Уведомления об устранении неполадок - Поддержка сигналов

    Примечание :

    • Уведомления о реакции будут появляться только в том случае, если вы выберете отображение имени и сообщения в уведомлении. Управляйте этой опцией в Настройки сигнала> Уведомления .
    • Пользователи
    • macOS будут видеть текст уведомления «Новое сообщение» для всех исчезающих сообщений независимо от настройки в «Настройки сигнала»> «Настройки » > «Уведомления » .

    Вы хотели просмотреть :


    Действия по устранению проблемы зависят от модели телефона и ОС.

    Устранение основных неисправностей

    1. Убедитесь, что ваш телефон подключен к Интернету.
    • Ваш телефон не находится в режиме полета. Настройки телефона Android> Сеть и Интернет> включите и выключите режим полета.
    • Вы включили сотовую передачу данных.
    • Если вы находитесь в кампусе или корпоративной сети Wi-Fi, где установлены ограничения брандмауэра, обратитесь к администратору сети.
    • Убедитесь, что ваш провайдер разрешает соединения WebSocket.
    • Убедитесь, что ваша VPN или другие приложения не ограничивают возможность Signal подключаться к Интернету.
  • Обновите Signal Android до последней версии.
  • Обновите приложение сервисов Google Play на своем телефоне.
  • Обновите приложение Android System Webview на своем телефоне.
  • Обновите ОС Android до последней версии, доступной для вашего устройства.
  • Убедитесь, что настройки даты и времени на вашем телефоне установлены правильно для вашего часового пояса.Сравните со временем, установленным https://www.time.gov/ или https://time.is/.
  • Проверьте, появляется ли уведомление на панели уведомлений Android или на панели задач.
  • Убедитесь, что на вашем телефоне включены уведомления.
    • Настройки Android> Приложения (затем Управление приложениями для некоторых пользователей)> Сигнал> Установите флажок Показывать уведомления.
    • Настройки сигнала> Уведомления> Включить уведомления о сообщениях.
  • Подтвердите, что вы не заблокировали контакт.
  • Убедитесь, что вы не отключили звук уведомлений для цепочки контактов или группы.
  • Проверьте, просматривал ли уже связанный Signal Desktop сообщение.
  • Убедитесь, что у вас есть свободное место во внутренней памяти, а не на SD-карте. Вы можете освободить место, удалив приложения, которых нет на SD-карте.
  • Подтвердите, что вы включили Wi-Fi или сотовую передачу данных, когда ваш телефон спит. Настройки телефона Android> Wi-Fi> Дополнительно> Всегда держать Wi-Fi включенным во время сна.
  • Настройки, зависящие от ОС

    Android 4

    1. Отключить оптимизацию WiFi.Настройки телефона Android> Wi-Fi> Меню> Дополнительно> снимите флажок Оптимизация Wi-Fi.
    2. Включить фоновые данные. Настройки телефона Android> Использование данных> Меню / Дополнительно> Автосинхронизация данных> ОК, чтобы включить автосинхронизацию данных.

    Android 5

    1. Подтвердите, что уведомления включены для Signal.
    • Настройки телефона Android> Звук и уведомления> Уведомления приложений / приложений> Сигнал> подтвердить, что блокировка отключена.
  • Сигнал подтверждения включен, когда включен режим «Не беспокоить».
    • Настройки телефона Android> Звук и уведомления> Уведомления приложений / приложений> Сигнал> Включить Установить как приоритет.
  • Включить фоновые данные.
    • Настройки телефона Android> Использование данных> Использование сотовых данных> Сигнал> Фоновые данные> Включить неограниченное использование данных.
    • Настройки телефона Android> Использование данных> Меню> Убедитесь, что Signal разрешен для работы, если вы выбрали «Ограничить фоновые данные приложения».

    Android 6

    1. Убедитесь, что предоставлены все разрешения Signal.
    • Приложение «Настройки Android»> Приложения и уведомления (в зависимости от вашего устройства это может выглядеть по-другому)> Сигнал> Разрешения приложений (в зависимости от вашего устройства это может выглядеть по-разному)> Включить разрешения.
  • Сигнал подтверждения включен, когда включен режим «Не беспокоить».
    • Приложение «Настройки телефона Android»> «Звук»> «Не беспокоить»> «Отключить».
  • Убедитесь, что сигнал исключен из оптимизации батареи.
    • Значок на панели инструментов дополнительных настроек> Оптимизация батареи> выберите "Все приложения"> "Сигнал"> выберите "Не оптимизировать"> "Готово"> Перезагрузите телефон.
    • Android phone Settings> Apps> Advanced settings toolbar icon> Special access> Battery Оптимизация> выберите "Все приложения"> Signal> выберите "Не оптимизировать".
    • Настройки телефона Android> Аккумулятор> МЕНЮ> Оптимизация аккумулятора> выберите «Все приложения»> «Сигнал»> выберите «Не оптимизировать».’
    • Настройки телефона Android> Приложения> Значок на панели инструментов дополнительных настроек> Игнорировать оптимизацию> выберите «Все приложения»> «Сигнал»> выберите «Разрешить».
  • Включить фоновые данные.
    • Настройки телефона Android> Использование данных> Использование сотовых данных> Сигнал> Фоновые данные> Включить неограниченное использование данных.

    Android 7

    1. Выполните шаги для Android 6, указанные выше.
    2. Включить фоновые данные.
    • Настройки телефона Android> Использование данных> Экономия данных> Если экономия данных отключена, остановитесь здесь.Если включена экономия данных, выберите Неограниченный доступ к данным> Включить сигнал.

    Android 8 и выше

    1. Выполните шаги для Android 6, указанные выше.
    2. Разрешить сигналу работать в фоновом режиме.
    • Настройки телефона Android> Приложения> Информация о приложении> коснитесь нашего приложения> Батарея> включите параметр «Фоновая активность».
    • Настройки телефона Android> Использование данных> Экономия данных> Если экономия данных отключена, остановитесь здесь. Если включена экономия данных, выберите Неограниченный доступ к данным> Включить сигнал.

    Настройки для конкретного телефона

    Asus / ZenFone

    • Телефон Android Настройки> Управление питанием> Диспетчер автозапуска> ЗАГРУЖЕННАЯ страница> выберите «Разрешить» для сигнала.

    HTC

    • Приложение Boost +> Оптимизировать фоновые приложения> Сигнал> выберите «Выкл.».

    Huawei

    • Android phone Settings> Apps> Apps> Signal> Power Usage Details> App Launch> Set to Manage Manually и включите следующие параметры: Auto-Launch, Secondary Launch, Run in Background.
    • Приложение
    • Phone Manager> Диспетчер батареи (или Энергосбережение)> Защищенные приложения> Включить сигнал.
    • Настройки телефона Android> Расширенные настройки> Диспетчер батареи (или Энергосбережение)> Защищенные приложения> Включить сигнал.
    • Настройки телефона Android> вкладка «Все»> Защищенные приложения> Включить сигнал.
    • Приложение
    • Phone Manager> Защищенные приложения> Включить сигнал.
    • Настройки телефона Android> Приложения> Расширенный / Специальный доступ> Игнорировать оптимизацию батареи> Все приложения (раскрывающийся список)> Включить сигнал.
    • Настройки телефона Android> Аккумулятор> Запуск> Сигнал.
    • Настройки телефона Android> Приложения> Сигнал> Использование данных> Фоновые данные> Включить.
    • Настройки телефона Android> Панель уведомлений и строка состояния> Центр уведомлений, найдите «Сигнал» и активируйте «Разрешить уведомления» и «Приоритетное отображение».

    Lenovo

    • Телефон Android Настройки> Диспетчер питания> Управление приложениями в фоновом режиме> добавить Signal в список неограниченного доступа или разрешить автоматический запуск Signal.

    Nokia

    • Настройки телефона Android> Аккумулятор> Диспетчер фоновой активности> убедитесь, что переключатель для Signal отключен.

    OnePlus

    • Настройки телефона Android> Приложения> Значок шестеренки> Автозапуск приложений> Включить запуск Signal в фоновом режиме.
    • Настройки телефона Android> Батарея> Меню> Агрессивная дремота и гибернация приложений> Отключите этот режим или запретите ограничение Signal в этом режиме.
    • Телефон Android Настройки> Приложения> Меню> Автозапуск> Отключить этот режим или запретить ограничение сигнала в этом режиме.

    Оппо

    • Приложения> Центр безопасности> Разрешения конфиденциальности> Управление автозапуском (или диспетчер запуска)> Включить Signal.
    • Настройки телефона Android> Управление приложениями> вкладка Запуск> Включить сигнал.

    Самсунг

    • Настройки телефона Android> Приложения> Сигнал> Мобильные данные> Разрешить использование данных в фоновом режиме
    • Настройки телефона Android> Безопасность> Управление автозапуском> Включить сигнал.
    • Настройки телефона Android> Wi-Fi> Дополнительно> Всегда держать Wi-Fi включенным во время сна.
    • Настройки телефона Android> Обслуживание устройства> Аккумулятор> МЕНЮ> Монитор мощности приложений> Отключить или выборочно выбрать приложения для перехода в спящий режим в меню «Настройки»> «Обслуживание устройства»> «Батарея». Обязательно исключите Signal из списка сна.
    • Настройки телефона Android> Обслуживание устройства> Аккумулятор> Режим энергосбережения> Отключить для настройки MID.
    • Настройки телефона Android> Аккумулятор> Детали> Сигнал> Выключить.
    • Панель приложений> Интеллектуальный менеджер> Батарея> Детали> Сигнал> Выключить.
    • Настройки телефона Android> Аккумулятор> Использование аккумулятора> МЕНЮ> Оптимизировать использование аккумулятора> выберите «Все приложения»> Отключить сигнал.
    • Настройки телефона Android> Аккумулятор> Неконтролируемые приложения> Добавить приложения> Сигнал> Готово> Перезагрузите телефон.
    • Samsung 8: Настройки телефона Android> Приложения> Меню> Специальный доступ> Оптимизировать использование батареи> выберите раскрывающийся список, в котором, вероятно, указано «приложения не оптимизированы», и переключитесь на «все приложения»> найдите сигнал и нажмите на переключатель, чтобы повернуть это от.

    Sony

    • Android phone Settings> Storage & memory> выключите опцию «Smart Cleaner» или продолжайте нажимать три точки в правом верхнем углу> Advanced> добавить сигнал в белый список.
    • Настройки телефона Android> Управление питанием> Нажмите Режим STAMINA> Приложения, активные в режиме ожидания> добавьте сигнал в белый список.

    Vivo

    • Панель приложений> iManager> Диспетчер приложений> Диспетчер автозапуска> разрешить автоматический запуск Signal в фоновом режиме.

    Xiaomi / MIUI

    • Панель приложений> Приложение безопасности> Разрешения> коснитесь Автозапуск> Включить сигнал.
    • Настройки телефона Android> Службы> Безопасность> Разрешения> Автозапуск> Включить сигнал.
    • Настройки телефона Android> Дополнительные настройки> Батарея и производительность> Управление использованием батареи приложениями> выключите «Режимы энергосбережения»> откройте приложение «Безопасность»> перейдите к Разрешения> добавьте сигнал в автозапуск> вызовите Диспетчер задач> найдите сигнал> перетащите его вниз пока не появится значок замка.
    • Приложение безопасности телефона Android> Настройки> Использование данных> Разрешить передачу данных в фоновом режиме.

    Незарегистрированный телефон / OS

    Если вашего телефона или ОС нет в списке, вы можете выполнить поиск определенных настроек на своем телефоне в следующих категориях

    • Уведомления
    • Приоритетный режим
    • Энергия батареи и оптимизация
    • Фоновые разрешения
    • Автозапуск

    Другие настройки

    1. Если ни один из вышеперечисленных шагов не помог, возможно, вы не получаете обновления от службы push-уведомлений Google.
  • Измените настройки VPN или брандмауэра.
    • Настройки телефона Android> Еще (в разделе «Беспроводные сети»)> VPN, затем отключите Помощник по Wi-Fi.
    • Убедитесь, что вы разрешили * .whispersystems.org, TCP-порты 80, 443 и 31337, а также все UDP. Если у вас прозрачный или обратный прокси-сервер, он должен поддерживать WebSockets.
  • Сбросьте свой аккаунт Google.
    • Настройки телефона Android> Приложения> Управление приложениями> Все (проведите пальцем вправо на некоторых телефонах, чтобы увидеть этот список, если он не указан в разделе «Загруженные»).
    • Выберите Сервисы Google Play> Очистить данные.
    • Выберите Структура сервисов Google> Очистить данные.
    • Временно отключите вашу учетную запись Google от телефона.
    • Перезагрузите телефон.
    • Повторно привяжите свою учетную запись Google.


    1. Подтвердите, что вы включили разрешения на уведомление для Signal.
    • Настройки iPhone> Сигнал > Уведомления > Разрешить уведомления .
    • Включить звуки, значок значка приложения и показать на экране блокировки.
    • Разрешить показывать в истории и показывать как баннеры.
  • Убедитесь, что ваша VPN или другие приложения не ограничивают возможность Signal подключаться к Интернету.
  • Отключить режим низкого энергопотребления: Настройки iPhone> Батарея > Отключить Режим низкого энергопотребления
  • Проверьте, просматривал ли уже связанный Signal Desktop сообщение.
  • Убедитесь, что вы не отключили звук уведомлений для цепочки контактов или группы.
  • Подтвердите, что вы не заблокировали контакт.
  • Убедитесь, что настройки даты и времени на вашем телефоне установлены правильно для вашего часового пояса. Сравните со временем, установленным на https://www.time.gov/ или https://time.is/.
  • Перерегистрируйтесь для push-уведомлений: Настройки сигнала> Уведомления > Перерегистрируйте push-уведомления > OK .
  • Для звуковых уведомлений,
    • Убедитесь, что вы включили параметр звука в разрешениях на уведомления на шаге 1.
    • Выключите устройство без звука / режима вибрации, когда внешний переключатель не горит оранжевым.
    • Убедитесь, что вы включили звуки в Настройки сигнала> Уведомления > Звук сообщения .
    • Убедитесь, что вы не отключили звук уведомлений, как указано в шаге 5.

    Как отключить звук отправки сообщения и оставить звуки уведомлений?
    Отключите звуки отправки сообщений в Настройки сигнала> Уведомления > отключите Воспроизведение, пока приложение открыто .


    • Проверьте свои настройки уведомлений через Настройки сигнала> Настройки .
      • Пользователи macOS будут видеть «Новое сообщение» для всех исчезающих сообщений.
    • Проверьте настройки уведомлений вашей ОС
      • macOS: выберите меню Apple > Системные настройки, затем щелкните Уведомления > Выберите сигнал в левом столбце и выберите один из вариантов.

    Как управлять уведомлениями о сигнале на любом устройстве

    Идет загрузка.Приложение

    Signal для безопасного обмена сообщениями имеет ряд полезных функций, таких как возможность настраивать уведомления о сообщениях, которые, как и сквозное шифрование Signal, могут помочь защитить вашу конфиденциальность. Вы можете управлять настройками уведомлений во всех версиях Signal: ПК, Mac, Android и iPhone.

    Параметры управления уведомлениями Signal относительно обширны по сравнению с некоторыми другими приложениями для обмена сообщениями, но вот краткое руководство, которое поможет вам начать работу.

    Как управлять уведомлениями в Signal с помощью настольного приложения

    1. Откройте приложение Signal и войдите в систему.

    2. Щелкните значок своего профиля в верхнем левом углу экрана, затем щелкните " Предпочтения ".

    Нажмите «Настройки» в раскрывающемся меню под значком вашего профиля.Крисси Монтелли / Business Insider

    3. Практически всеми настройками уведомлений можно управлять из появившегося всплывающего окна. Например, вы можете полностью отключить уведомления или удалить имя и контент из уведомлений для повышения конфиденциальности.

    Настройте уведомления в меню «Настройки».Крисси Монтелли / Business Insider

    4. Единственный параметр управления уведомлениями, которым нельзя управлять с помощью настроек, - это отключение определенных разговоров. Для этого коснитесь беседы, которую хотите отключить, затем коснитесь значка в виде трех горизонтальных точек. Наконец, нажмите «Отключить уведомления», а затем нажмите на продолжительность, на которую вы хотите отключить звук разговора.

    Как управлять уведомлениями в Signal с помощью приложения для Android

    1. Откройте приложение Signal и войдите в систему.

    2. Нажмите на значок своего профиля, расположенный в верхнем левом углу экрана.

    Коснитесь значка своего профиля.Крисси Монтелли / Business Insider

    3. Нажмите на «Уведомления».

    Выберите «Уведомления» в меню настроек.Крисси Монтелли / Business Insider

    4. На этом экране вы можете переключать настройки уведомлений для большинства функций сигналов. Например, вы можете выбрать, какая информация будет отображаться в каждом уведомлении и какие звуки будут издавать каждое предупреждение.

    Вы можете настроить ряд параметров уведомлений.Крисси Монтелли / Business Insider

    5. Если вы хотите отключить звук определенного разговора, нажмите на разговор, который вы хотите отключить, затем нажмите на имя вашего контакта в верхней части экрана. Наконец, нажмите «Отключить уведомления» и нажмите на время, на которое вы хотите отключить разговор. Вы также можете установить пользовательские настройки уведомлений для конкретного разговора, вместо этого нажав «Пользовательские уведомления».

    Как управлять уведомлениями в Signal с помощью приложения для iPhone

    1. Откройте приложение Signal и войдите в систему.

    2. Чтобы изменить общие настройки уведомлений Signal, нажмите на значок своего профиля, расположенный в верхнем левом углу углу экрана, затем нажмите «Уведомления». Здесь вы можете выбрать звуки сообщений, содержимое уведомлений и многое другое.

    Вы можете изменить содержание и звуки уведомлений в меню «Настройки».Крисси Монтелли / Business Insider

    3. Чтобы заглушить разговор или установить собственный звук для определенного разговора, нажмите на этот конкретный разговор, затем нажмите на имя вашего контакта в верхней части экрана. Затем нажмите «Без звука», чтобы отключить беседу, или нажмите «Звук сообщения», чтобы установить собственный звук уведомления.

    Switch-like регуляция клеточной передачи сигналов посредством индукции транскрипции

    Abstract

    Клеточные сигнальные сети подвергаются транскрипционной и протеолитической регуляции как при физиологических, так и при патологических условиях.Например, известно, что экспрессия белков, подвергающихся ковалентной модификации путем фосфорилирования, изменяется при клеточной дифференцировке или во время канцерогенеза. Однако неясно, как умеренные изменения в экспрессии белков могут вызывать большие изменения в передаче сигнала, как, например, наблюдаемое в случае гаплонедостаточности, когда уменьшение вдвое экспрессии сигнальных белков отменяет клеточную функцию. Моделируя фундаментальный мотив передачи сигнала, цикл фосфорилирования-дефосфорилирования, мы показываем, что незначительные изменения в концентрации белка, подлежащего фосфорилированию (или фосфатазы), могут влиять на передачу сигнала очень сверхчувствительным образом.Этой «ультрасенсибилизации» в значительной степени способствует секвестрация субстрата каталитическими ферментами, и ее можно наблюдать с помощью экспериментально измеренных констант скорости ферментов. Кроме того, мы показываем, что скоординированная транскрипция множества белков (т.е. синэкспрессия) в каскаде протеинкиназ приводит к еще более выраженному поведению «все или ничего» в отношении передачи сигнала. Наконец, мы демонстрируем, что ультрасенсибилизация может объяснить специфичность и модульность регуляции клеточной передачи сигнала.Ультрасенсибилизация может приводить к принятию решений о судьбе клеток по принципу «все или ничего» и к высокоспецифической клеточной регуляции. Кроме того, известно, что подобные переключатели явления, такие как сверхчувствительность, способствуют бистабильности, колебаниям, снижению шума и неоднородности клеток.

    Сводка

    Гормоны и другие внешние раздражители вызывают клеточные переходы, такие как деление или дифференцировка клеток, регулируя экспрессию генов. Известно, что клеточные переходы, индуцированные гормонами, происходят по принципу переключателя: в то время как слабые фоновые стимулы отклоняются, клеточные переходы происходят полностью, как только превышается пороговая концентрация гормона.Более ранние исследования описали несколько механизмов, с помощью которых подобное переключательное поведение может быть реализовано во внутриклеточной коммуникации через сети передачи сигналов, которые преобразуют гормональные сигналы в изменения в экспрессии генов.

    Авт. Демонстрируют, как переключательное поведение может быть дополнительно усилено после индуцированной гормонами экспрессии генов. Они показывают, что даже незначительные (вызванные гормонами) изменения в экспрессии генов могут резко повлиять на активность внутриклеточных сетей передачи сигналов и тем самым изменить клеточное поведение.Это явление получило название «ультрасенсибилизация».

    Ультрасенсибилизация может объяснить выраженную дозовую чувствительность, наблюдаемую для многих белков передачи сигналов, связанных с заболеванием: например, мутация одного из двух аллелей (копий гена), приводящая к 2-кратному снижению экспрессии гена, уже может инициировать прогрессирование заболевания. Хотя такая чувствительность к мутациям потенциально вредна, тот факт, что клетки, тем не менее, демонстрируют ультрасенсибилизацию, предполагает, что клетки каким-то образом выигрывают от ультрасенсибилизации.Авторы иллюстрируют, как ультрасенсибилизация улучшает специфичность и эффективность межклеточной коммуникации и способствует клеточной памяти.

    Образец цитирования: Legewie S, Blüthgen N, Schäfer R, Herzel H (2005) Ультрасенсибилизация: подобная переключателю регуляция клеточной передачи сигналов посредством индукции транскрипции. PLoS Comput Biol 1 (5): e54. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.0010054

    Редактор: Сатору Мияно, Токийский университет, Япония

    Поступила: 9 мая 2005 г .; Принята к печати: 26 сентября 2005 г .; Опубликовано: 28 октября 2005 г.

    Авторские права: © 2005 Legewie et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

    Введение

    Передача клеточного сигнала имеет два уровня регуляции: вышестоящие стимулы, такие как внеклеточные пептидные гормоны, активируют внутриклеточные промежуточные соединения (например,g., митоген-активированные протеинкиназы), которые, в свою очередь, вызывают внутриклеточные ответы (например, активированные факторы транскрипции), как показано на рисунке 1А. Этот тип регулирования, который обычно действует в масштабе времени в минутах, в данной статье будет называться «быстрым регулированием». Быстрая регуляция включает посттрансляционную модификацию ранее существовавших пулов белков для передачи сигналов в ядро. Ответы, индуцированные быстрой регуляцией (Ответ 1), такие как активированные факторы транскрипции, часто, в свою очередь, изменяют общее количество их собственных активаторов (Промежуточный продукт 1) или промежуточных продуктов в гетерологичных каскадах (Промежуточный продукт 2), например.g., вследствие индуцированного синтеза мРНК / белка или деградации (рис. 1А). Например, пути передачи сигнала в иммунной системе изменяют концентрацию своих собственных компонентов посредством транскрипционной положительной или отрицательной обратной связи, вызывая сенсибилизацию [1] или десенсибилизацию [2]. Сходным образом передача сигналов циклического гуанозинмонофосфата влияет на гетерологичные митогенные каскады посредством «перекрестной транскрипции», индуцируя фосфатазу MKP-1 и ингибиторы циклин-зависимых киназ [3]. Из-за длинных периодов полураспада большинства мРНК [4] и белков [5], этот тип регуляции в большинстве (но не во всех) случаях действует на временной шкале, равной часам, и поэтому здесь он будет называться «медленной регуляцией». .

    Рисунок 1. Медленная и быстрая регуляция передачи клеточного сигнала

    (A) Схематическое изображение передачи клеточного сигнала. Возвратные стимулы (например, гормоны) приводят к изменению экспрессии генов, вызывая быстрые внутриклеточные реакции, такие как факторы транскрипции (быстрая регуляция). Результирующие изменения в экспрессии белков часто, в свою очередь, влияют на клеточную обработку сигналов вышестоящих входов через транскрипционную обратную связь или перекрестные помехи (медленная регуляция).

    (B) Схематическое изображение цикла фосфорилирования-дефосфорилирования, где киназа K и фосфатаза P катализируют (де) фосфорилирование субстрата S.Гормональная стимуляция (то есть быстрая регуляция) моделировалась изменением общей концентрации киназы, K до = K + S 0 K, и стационарная концентрация свободного фосфорилированного субстрата, S 1 , была принята за отклик. Влияние медленной регуляции моделировалось изменением концентрации субстрата (S до = S 0 + S 0 K + S 1 + S 1 P) или концентрации фосфатазы (P tot = P + S 1 P).

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.0010054.g001

    На рисунке 1A показан упрощенный вид передачи сигнала: вышестоящие стимулы, такие как гормоны (т.е. быстрая регуляция), вызывают экспрессию генов (т.е. медленную регуляцию), что, в свою очередь, изменяет обработку сотового сигнала. Предыдущие теоретические и экспериментальные исследования (например, [6,7]) в основном анализировали, как быстрая регуляция влияет на медленную регуляцию, в то время как последующие эффекты, то есть влияние медленной регуляции на быструю регуляцию, менее изучены.Однако медленная регуляция, вероятно, не менее важна, поскольку экспрессия фосфопротеинов изменяется во время различных физиологических процессов, таких как дифференцировка [8], развитие [9], апоптоз [10], долгосрочное потенцирование [11], клеточный цикл. [12] и циркадный ритм [13]. Кроме того, было показано, что нарушение регуляции экспрессии фосфопротеинов дикого типа коррелирует с такими заболеваниями, как диабет [8] и рак [14].

    На первый взгляд можно ожидать, что измененное выражение промежуточного соединения 1 (т.е., медленное регулирование) линейно влияет на передачу сигнала в установившемся режиме через промежуточное звено 1 (т. е. на быстрое регулирование) (рис. 1А). Однако недавние исследования показывают, что сильная нелинейность наблюдается, по крайней мере, в некоторых случаях: различные гены-супрессоры опухолей, участвующие в передаче клеточного сигнала, не следуют гипотезе двух совпадений Кнудсона, то есть они не требуют гомозиготной потери обоих аллелей для поддерживать прогрессирование опухоли. Напротив, потеря одной копии, т.е. уменьшение вдвое экспрессии белка, достаточна для отмены функции супрессора опухоли, и это явление получило название гаплонедостаточности [15,16].Это говорит о том, что экспрессия сигнальных белков (т.е. медленная регуляция) влияет на передачу сигнала (т.е. быструю регуляцию) очень похожим на переключателя образом. Поскольку усиление передачи сигнала, вызванное индукцией транскрипции, называется сенсибилизацией [1], такая сверхчувствительная регуляция будет называться здесь «ультрасенсибилизацией».

    Имеющиеся экспериментальные данные позволяют предположить, что ультрасенсибилизация является физиологически выгодной: известно, что рецепторно-тирозинкиназы, которые вызывают различные клеточные ответы, вызывают широко перекрывающиеся наборы немедленных ранних генов, хотя амплитуда немедленной ранней индукции генов зависит от рецептора [17 , 18].Ультрасенсибилизация позволяет клеткам различать такие незначительные различия в экспрессии немедленных ранних генов (т.е. в медленной регуляции) и, таким образом, придает специфичность передаче сигналов рецептор-тирозинкиназа. Кроме того, даже концентрации насыщающего гормона индуцируют / репрессируют подавляющее большинство целевых мРНК менее чем в 10 раз (например, [19]). Таким образом, стимул-ответ индуцированной гормоном транскрипции демонстрирует значительную базальную активацию, так что индукция мРНК (т.е. медленная регуляция) относительно нечувствительна к концентрациям внеклеточного гормона [20].В таких случаях ультрасенсибилизация может резко усилить клеточные эффекты введения внеклеточных гормонов и может помочь в принятии решений относительно судьбы клеток по принципу «все или ничего». Наконец, известно, что сильные нелинейности, такие как сверхчувствительность, способствуют бистабильности, колебаниям, снижению шума и клеточной неоднородности (см. Обсуждение).

    Фосфорилирование - наиболее распространенный способ передачи информации эукариотами, и было подсчитано, что одна треть всех клеточных белков фосфорилируется [21].Поскольку несколько гаплонедостаточных опухолевых супрессоров кодируют фосфопротеины (например, p53, BRCA1, h3AX и pRb) или фосфатазы (PTEN), мы интересовались, может ли ультрасенсибилизация происходить в простом цикле фосфорилирования-дефосфорилирования (Рисунок 1B). Мы показываем здесь, что выраженная ультрасенсибилизация возможна с экспериментально измеренными кинетическими константами, особенно в диапазоне параметров, где соотношение субстрат-фермент таково, что большая часть субстрата, подвергаемого (де) фосфорилированию, секвестрируется каталитическими ферментами.Кроме того, мы показываем, что скоординированная транскрипция множества белков (т.е. синэкспрессия) в каскаде киназ может привести к еще более выраженной ультрасенсибилизации. Наконец, мы демонстрируем, что ультрасенсибилизация может объяснить специфичность и модульность регуляции клеточной передачи сигнала.

    Результаты

    Ультрасенсибилизация в цикле фосфорилирования-дефосфорилирования

    Как указано во введении, нас интересовали средства, с помощью которых измененная экспрессия белка (т.е., медленная регуляция) влияет на передачу сигнала (т. е. быструю регуляцию) с помощью простого цикла фосфорилирования-дефосфорилирования, изображенного на Рисунке 1B. (Де) фосфорилирование белков моделировали с использованием необратимого механизма Михаэлиса-Ментен, где каждый элементарный шаг описывается кинетикой действия массы. Как показано на рисунке 1B, свободный нефосфорилированный субстрат, S 0 , обратимо связывается со свободной киназой, K, и образующийся комплекс киназа-субстрат, S 0 K, может необратимо образовывать свободный фосфорилированный субстрат, S 1. , рециркулируя, таким образом, свободную киназу K.Точно так же свободный фосфорилированный субстрат, S 1 , подвергается дефосфорилированию фосфатазой, и это происходит через образование комплекса субстрат-фосфатаза, S 1 P (см. Протокол S1 для дифференциальных уравнений). Важно отметить, что наш подход к моделированию учитывает секвестрацию субстрата на фермент-субстратных комплексах, S 0 K и S 1 P, что контрастирует с хорошо известным приближением Михаэлиса-Ментен для ферментативного катализа, где субстрат предполагается, что концентрация значительно превышает концентрацию фермента.Воздействие вышестоящих стимулов, таких как внеклеточные гормоны (т. Е. Быстрая регуляция), моделировалось изменением общей концентрации киназы, K - = K + S 0 K, и постоянной концентрации свободного фосфорилированного субстрата, S 1 , было принято в качестве ответа системы. Поскольку мы предполагаем, что фосфатаза конкурирует с нижестоящими эффекторами за единственный сайт стыковки в субстрате (например, [22]), комплекс субстрат-фосфатаза, S 1 P, не вносит вклад в ответ.

    Чтобы понять, как экспрессия белка (т. Е. Медленная регуляция) влияет на передачу сигнала (т. Е. Быструю регуляцию), устойчивый стимулирующий ответ модели, изображенной на рисунке 1B, был нанесен на график для изменяющейся экспрессии субстрата: S - = S 0 + S 0 K + S 1 + S 1 P. Затем, установившиеся уровни активации (S 1 ) для данного стимула (K до ) до и после индукции субстрата (S - ).Как показано правой стрелкой на фиг. 2, 5-кратная индукция экспрессии субстрата может привести к 94-кратному увеличению уровня активации в стационарном состоянии при сильной стимуляции (K - >> P - ). Ультрасенсибилизация еще более выражена при промежуточной стимуляции, поскольку тогда 5-кратное изменение экспрессии субстрата может вызвать 325-кратное увеличение уровня активации в стационарном состоянии. Напротив, нелинейность исчезает при очень слабой стимуляции, т.е.е., для K tot → 0, где абсолютные уровни активации пренебрежимо малы (Рисунок 2).

    Рисунок 2. Ультрасенсибилизация в цикле фосфорилирования-дефосфорилирования

    Стимул-ответ цикла фосфорилирования-дефосфорилирования, изображенного на рисунке 1B, для различных уровней экспрессии субстрата, S - = S 0 + S 0 K + S 1 + S 1 P в двойном логарифмическом масштабе. Относительные изменения в ответе, S 1 , для данного стимула, K до = K + S 0 K, вызванные 5-кратным изменением экспрессии субстрата, указаны рядом с вертикальными стрелками.Выбранные параметры: k вкл, K = k выкл, P = k cat, P = 0,01; k выкл, K = k cat, K = 1; к по, Р = 1,6; P до = 1,25.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.0010054.g002

    Таким образом, мы доказали, что экспрессия белка (т. е. медленная регуляция) может влиять на передачу сигнала (т. е. быструю регуляцию) очень нелинейным образом при условии, что стимуляция достаточно сильно. Другими словами, ультрасенсибилизация возможна в цикле фосфорилирования-дефосфорилирования, и эксперименты по трансфекции в живых клетках подтверждают этот вывод [23].

    Ультрасенсибилизация из-за секвестрации субстрата

    Чтобы получить более полное представление о ультрасенсибилизации в цикле фосфорилирования-дефосфорилирования, мы проанализировали передачу стационарного сигнала при сильной стимуляции (K - >> P - ), поскольку аналитическое выражение для ответа: S 1 , можно получить в этом лимите (протокол S1):

    Здесь константа Михаэлиса-Ментен фосфатазы, K M, P , и пороговая концентрация субстрата, S tot, T , при которой происходит ультрасенсибилизация (см. Ниже), даются как:

    Константы скорости k на , k на и k cat описывают отдельные стадии киназного (K) или фосфатазного (P) катализа, как показано на рисунке 1B, а P - = P + S . 1 P - общий уровень экспрессии фосфатазы.

    Как показано на Фигуре 3, большое относительное изменение передачи сигнала согласно Уравнению 1 от S 1 << S до до S 1 ≈ S до может наблюдаться при незначительном увеличении экспрессии субстрата. Поскольку это резкое относительное изменение происходит в дополнение к абсолютному увеличению S до , экспрессия субстрата, S до (медленная регуляция), влияет на передачу сигнала через S 1 (быстрая регуляция) очень сверхчувствительным образом (ультрасенсибилизация). , особенно если:

    Если это условие выполняется, передача сигнала незначительна (т.е.е., S 1 << S tot ) для слабых уровней экспрессии субстрата, S tot tot, T (Рисунок 3), поскольку с этого момента практически весь субстрат изолирован на фермент-субстратных комплексах. , S 0 K и / или S 1 P (протокол S1). Напротив, передача сигнала начинает повышаться сверхчувствительным образом (сверхчувствительность), как только экспрессия субстрата превышает пороговое значение, то есть как только S до > S tot, T .Это можно объяснить следующим образом: порог, S tot, T , равен максимальному количеству субстрата, который может быть изолирован на фермент-субстратных комплексах, S 0 K и / или S 1 P (Протокол S1 ), так что секвестрация субстрата больше не препятствует передаче сигнала, если S tot > S tot, T . В конце концов, ультрасенсибилизация исчезает при очень сильной экспрессии субстрата (S tot >> S tot, T ), с тех пор количество изолированного субстрата незначительно, так что экспрессия субстрата влияет на передачу сигнала линейным образом (т.е.е., S 1 ≈ S до ).

    Рисунок 3. Ультрасенсибилизация из-за секвестрации субстрата

    Нормализованный максимальный ответ цикла фосфорилирования-дефосфорилирования, изображенный на Рисунке 1B, представлен как функция экспрессии субстрата в полулогарифмической шкале для предела сильной стимуляции (согласно уравнению 1), где K до >> P до . Пороговое значение S tot, T (см. Уравнение 2) варьировали, как указано, в то время как константа Михаэлиса-Ментен фосфатазы, K M, P , оставалась постоянной и принималась равной единице.Схема вверху указывает механизм ультрасенсибилизации: при слабой экспрессии субстрата большая часть субстрата секвестрируется на фермент-субстратных комплексах, S 0 K и S 1 P, в то время как передача сигнала через S 1 происходит, как только экспрессия субстрата, S tot , превышает пороговое значение, S tot, T .

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.0010054.g003

    Таким образом, мы показали, что выраженная ультрасенсибилизация из-за секвестрации субстрата на каталитических ферментах требует выполнения уравнения 3 (рисунок 3).Как указано в Обсуждении, уравнение 3 соответствует экспериментально измеренным данным, поэтому ожидается, что ультрасенсибилизация из-за секвестрации будет наблюдаться in vivo. Следует отметить, что численные исследования показали, что сверхсенсибилизация из-за секвестрации субстрата в режиме уравнения 3 не требует для очень сильной стимуляции (K - >> P - ), что предполагалось для получения аналитических выражений, но скорее можно наблюдать при условии, что (Протокол S1):

    Уравнение 4 можно рассматривать как общее требование для любой ультрасенсибилизации в цикле фосфорилирования-дефосфорилирования, поскольку в противном случае киназная активность (т.е.е., стимул) слишком слаб, чтобы вызвать значительное накопление активных частиц, S 1 . Как указано выше, ультрасенсибилизация относится к значительному относительному увеличению передачи сигнала по мере увеличения уровня экспрессии субстрата и, таким образом, требует, чтобы большая часть субстрата была активной (т. Е. Чтобы S 1 ≈ S до ) для достаточно больших S до . Для таких высоких уровней экспрессии субстрата секвестрация субстрата каталитическими ферментами незначительна, и общие скорости фосфорилирования (S 0 → S 1 ) и дефосфорилирования (S 1 → S 0 ) могут быть аппроксимированы следующим образом: V макс., K и V макс., P .Согласно Goldbeter и Koshland [24], сильная передача сигнала (т.е. S 1 ≈ S до ) для больших S до и, следовательно, ультрасенсибилизация, может наблюдаться только в том случае, если скорость киназы превышает скорость фосфатазы, то есть, если выполняется уравнение 4 (протокол S1). Этот результат подтверждает наши более ранние наблюдения, что ультрасенсибилизация исчезает при слабой стимуляции (см. Рис. 2).

    Ультрасенсибилизация из-за переключения активности

    Хотя ультрасенсибилизация из-за секвестрации субстрата сохраняется для промежуточных уровней стимула (см. Выше), это не объясняет, почему ультрасенсибилизация может быть более выраженной для промежуточных стимулов по сравнению с сильной стимуляцией (рис. 2).Для промежуточных уровней стимула дополнительный механизм, который не зависит от секвестрации субстрата, может вызвать повышенную сенсибилизацию. При условии выполнения уравнения 4 увеличение экспрессии субстрата вызывает «переключение активности» с высокой общей активности фосфатазы (S 1 → S 0 ) на высокую общую киназную активность (S 0 → S 1 ), если киназный катализ значительно менее насыщен, чем катализ фосфатазой, т. е. если:

    Как уже упоминалось, ультрасенсибилизация относится к значительному относительному увеличению передачи сигнала по мере увеличения уровня экспрессии субстрата.В то время как уравнение 4 требуется для передачи сильного сигнала (S 1 ≈ S до ) для большого S до (см. Выше), уравнение 5 гарантирует, что передача сигнала исчезает (S 1 << S до ) если S tot является небольшим: для низких уровней экспрессии субстрата, когда насыщение фермента незначительно, общие скорости фосфорилирования и дефосфорилирования в устойчивом состоянии могут быть аппроксимированы линейной кинетикой с константами скорости первого порядка V max, K / K M, K и V max, P / K M, P (протокол S1).Если выполняются уравнения 4 и 5, активность фосфатазы превышает активность киназы (т. Е. V max, P / K M, P >> V max, K / K M, K ) при условии, что стимул, K до , не слишком сильный, так что передача сигнала не происходит (S 1 << S до ). Следовательно, заметное относительное изменение от слабой к сильной передаче сигнала (ультрасенсибилизация) может наблюдаться по мере увеличения уровня экспрессии субстрата, если выполняются оба уравнения 4 и 5.Важно отметить, что эта ультрасенсибилизация из-за переключения активности не зависит от секвестрации субстрата.

    Соответствующие численные результаты показаны на рисунке 4 для цикла фосфорилирования-дефосфорилирования со слабой секвестрацией субстрата, где промежуточный стимул V max, K приводит к выраженной ультрасенсибилизации из-за переключения активности. Ультрасенсибилизация исчезает для более сильных уровней стимула, поскольку тогда общая активность киназы превышает активность фосфатазы независимо от уровня экспрессии субстрата (см. Выше).Другими словами, ультрасенсибилизация из-за переключения активности ограничивается промежуточными уровнями стимула, что объясняет, почему ультрасенсибилизация на рисунке 2 является оптимальной при промежуточной стимуляции.

    Рисунок 4. Ультрасенсибилизация из-за переключения активности

    Нормализованная реакция цикла фосфорилирования-дефосфорилирования, изображенная на рисунке 1B, представлена ​​как функция экспрессии субстрата в полулогарифмической шкале для различных уровней стимула. Чтобы связать график с аналитическими результатами, приведенными в основном тексте (уравнение 4), стимул, K до , выражается как V max, K и выражается во временах V max, P .Для выбранных параметров (k вкл, K = 0,02; k выкл, K = k cat, K = k off, P = 1; k on, P = 2; k cat, P = P до = 0,1), секвестрация субстрата незначительна (т.е. уравнение 3 не соответствует , а не ), и киназа значительно менее насыщена, чем фосфатаза (уравнение 5). Схема вверху показывает механизм ультрасенсибилизации: увеличение экспрессии субстрата вызывает переключение от высокой общей активности фосфатазы (S 1 → S 0 ) к высокой общей киназной активности (S 0 → S 1 ).

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.0010054.g004

    Ультрасенсибилизация за счет синэкспрессии в каскаде киназ

    Часто множественные промежуточные соединения в сигнальном каскаде циклов фосфорилирования-дефосфорилирования (Figure 5A) транскрибируются скоординированно в так называемой группе синэкспрессии. Например, рецептор инсулина и его нижележащий субстрат IRS-1 активируются во время дифференцировки адипоцитов [8,25], и это резко увеличивает чувствительность к инсулину в адипоцитах по сравнению с предшественниками фибробластоидов.Кроме того, множественные компоненты дрожжевого пути восприятия феромонов скоординированно индуцируются в петле положительной обратной связи транскрипции после стимуляции феромонами [19,26].

    Рисунок 5. Ультрасенсибилизация из-за синэкспрессии в сигнальном каскаде

    (A) Схематическое изображение сигнального каскада, подверженного синэкспрессии. Предполагалось, что увеличение регулятора r приводит к пропорциональному увеличению экспрессии промежуточных соединений S и T, оба из которых подвергаются ковалентной модификации посредством (де) фосфорилирования.

    (B) Ультрасенсибилизация из-за синэкспрессии в сигнальном каскаде, измеренная численно путем построения нормированного ответа как функции концентрации регулятора, r, где S tot = T tot = r (сплошная линия). Чтобы показать, что синэкспрессия усиливает ультрасенсибилизацию, случай, когда регулятор r влияет только на транскрипцию T, также показан для S - = 10 (пунктирная линия). Аналогичные результаты были получены для других значений от S до или других значений силы стимула (данные не показаны).Выбранные параметры: k off, 1 = k off, 5 = k cat, 2 = k cat, 6 = k off, 3 = k off, 7 = k cat, 8 = P S, общ = P T, общ = 1; k on, 1 = 0,02; k о, 5 = 0,2; k о, 3 = 2,1; k on, 7 = 2; k cat, 4 = 1,1; K до = 10.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.0010054.g005

    Поскольку влияние таких групп синэкспрессии на передачу сигнала еще не исследовано, мы проанализировали минимальную модель, в которой регулятор транскрипции r одновременно индуцирует экспрессия белка S и его нижележащего субстрата T, оба из которых подвергаются ковалентной модификации путем фосфорилирования (рис. 5А).Для простоты мы предположили, что увеличение регулятора r приводит к пропорциональному увеличению уровней экспрессии обоих промежуточных продуктов каскада, то есть в S - и T - . Численное моделирование модели, изображенной на фиг. 5A, демонстрирует, что синэкспрессия S и T (сплошная линия на фиг. 5B) значительно усиливает ультрасенсибилизацию по сравнению с экспрессией только T (пунктирная линия на фиг. 5B). Например, 3-кратное увеличение регулятора r (обозначено вертикальными пунктирными линиями) приводит к 24-кратному увеличению не -нормализованного ответа, T 1 , если предполагается синэкспрессия, в то время как только В системе, лишенной синэкспрессии, наблюдается 9-кратное увеличение (рис. 5В).Следует отметить, что эта повышенная сенсибилизация на Фигуре 5B не является результатом , а не сверхчувствительности нулевого порядка [24] ответа, T 1 , по отношению к промежуточному продукту S 1 , а скорее является неотъемлемым свойством каскадов. при условии синэкспрессии.

    Последний вывод может быть подтвержден аналитически для упрощенной модели каскада киназ, в которой не учитывались секвестрация субстрата и насыщение ферментов (Протокол S2). Эти аналитические исследования (протокол S2) показали, что сверхчувствительность из-за синэкспрессии наблюдается независимо от выбранных параметров, хотя степень сверхчувствительности зависит от параметров.Как и ожидалось, чем больше стадий каскада скоординировано регулируется транскрипцией, r, тем более выражена ультрасенсибилизация из-за синэкспрессии (протокол S2). Поскольку абсолютные уровни фосфопротеинов в киназных каскадах часто существенно различаются, то есть от S до ≠ T до на Рисунке 5A [27,28], нас интересовало, как такая дифференциальная экспрессия влияет на ультрасенсибилизацию из-за синэкспрессии. Оказалось, что ультрасенсибилизация за счет синэкспрессии наиболее выражена, если абсолютные концентрации увеличиваются вдоль каскада, т.е.е., если S до до на Фигуре 5A (Протокол S2), как ранее сообщалось для каскада митоген-активируемых протеинкиназ [27,28].

    Наши исследования моделирования, представленные в этом разделе, объясняют, почему скоординированная активация рецептора инсулина и его нижележащего субстрата, IRS-1, во время дифференцировки адипоцитов приводит к значительному повышению чувствительности к инсулину (см. Выше). Важно отметить, что ультрасенсибилизация из-за синэкспрессии не ограничивается регуляторным режимом, изображенным на рисунке 5A, но также наблюдается, если несколько дезактиваторов сигнального каскада синэкспрессируются (протокол S2), как, например, наблюдается в сигнальных путях фактора роста фибробластов [29 ].Имеющиеся экспериментальные данные подтверждают ультрасенсибилизацию из-за синэкспрессии, поскольку титрование перванадатом, общим ингибитором протеинтирозинфосфатаз, увеличивает фосфорилирование Mek сверхчувствительным образом [30], скорее всего, за счет одновременной активации нескольких тирозин-фосфорилированных белков, включая рецепторы, адаптеры и Mek. сам.

    Ультра (де) сенсибилизация может придать специфичность и модульность

    В предыдущих разделах мы показали, что измененная экспрессия субстрата, S - , может влиять на передачу сигнала посредством циклов фосфорилирования-дефосфорилирования (см. Рис. 1B) очень сверхчувствительным образом.Аналогичным образом, увеличение уровня экспрессии фосфатазы, P - = P + S 1 P, может снижать передачу сигнала при достаточно сильной стимуляции переключателем (рис. 6), как предполагают исследования трансфекции в живых клетках [ 23]. Эта сверхчувствительность, которая здесь будет называться «сенсибилизация ultra de », особенно выражена, если катализ фосфатазой демонстрирует сильное насыщение (см. Протокол S1), то есть, если:

    Здесь мы предполагаем, что сверхдесенсибилизация из-за индуцированной экспрессии фосфатазы приводит к высокоспецифической регуляции передачи клеточного сигнала при условии, что выполняется уравнение 6.Рассмотрим схему, изображенную в правом верхнем углу рисунка 6, где нефосфорилированный субстрат S фосфорилируется тремя киназами: K 1 , K 2 и K 3 . Согласно рисунку 6, передача сигнала через K 1 (красная линия) при сильной стимуляции специально отключается при относительно небольшом увеличении уровня экспрессии фосфатазы, P до = P + S 1 P (обозначено горизонтальной линией). стрелка), а передача сигналов через K 2 (зеленая линия) и K 3 (синяя линия) практически не изменяется.Другими словами, сверхдесенсибилизация из-за экспрессии фосфатазы специально отключает индивидуальные перекрестные сигнальные взаимодействия бинарным образом, если выполняется уравнение 6. Дифференциальная чувствительность к экспрессии фосфатазы, показанная на рисунке 6, связана с тем, что катализ (т.е. k cat, K на рисунке 1B) K 1 медленнее, чем катализ K 2 и K 3 . Дальнейшее увеличение экспрессии фосфатазы последовательно дезактивирует передачу сигналов через K 2 и K 3 , как показано вертикальными пунктирными линиями на Фигуре 6.Таким образом, четыре специфических и бинарных регуляторных состояния могут быть реализованы в пределах двух порядков величины экспрессии фосфатазы, что является максимальным диапазоном индукции или репрессии транскрипции in vivo (например, [19]).

    Хотя подобная специфичность, в принципе, также может быть достигнута за счет снижения экспрессии киназ, от K 1 до K 3 , регулирование фосфатазы является преимуществом по двум причинам. Во-первых, индуцированная экспрессия фосфатазы (как показано вертикальной стрелкой на фиг. 6) отменяет опосредованное K 1 фосфорилирование S, оставляя другие действия K 1 незатронутыми, и тем самым улучшает специфичность клеточной регуляции.Во-вторых, транскрипционная регуляция экспрессии фосфатазы может привести к модуляции и, таким образом, к упрощению клеточной регуляции: слабая индукция фосфатазы (горизонтальная стрелка на рисунке 6) одновременно подавляет все события фосфорилирования, которые ведут себя как реакция, катализируемая K 1 (высокочувствительный модуль), при этом не затрагиваются менее чувствительные модули (синие и зеленые линии на рис. 6).

    Рисунок 6. Ультра (де) сенсибилизация может привести к специфичности и модульности

    Ответ цикла фосфорилирования-дефосфорилирования (см. Рисунок 1B) на сильную стимуляцию показан как функция уровня экспрессии фосфатазы (P - = P + S 1 P) для изменения соотношения чисел оборота, k cat, P / k cat, K .Уравнение 1 использовалось для построения графика, поскольку это выражение также применяется независимо от относительных уровней экспрессии киназы и фосфатазы при условии, что K до >> S до и K до >> K M, K (см. Протокол S1 ). Представленные графики соответствуют схеме, изображенной в верхнем правом углу, где свободный нефосфорилированный субстрат, S, фосфорилируется тремя киназами, которые различаются числами оборота, k cat, K : K 1 (красный линия; k кот, P / k кот, K = 100), K 2 (зеленая линия; k кот, P / k кот, K = 20) и K 3 ( синяя линия; k кот, P / k кот, K = 3).Как показано вертикальными пунктирными линиями, сверхдесенсибилизация может привести к четырем бинарным регуляторным состояниям в зависимости от уровня экспрессии фосфатазы, особенно если фосфатаза сильно насыщена своим субстратом (уравнение 6), что мы и предположили здесь (K M, P = 0,01; S до = 1).

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.0010054.g006

    Важно отметить, что аналогичные выводы относительно избирательной и модульной регуляции событий фосфорилирования (показаны на рисунке 6) также верны, если беспорядочная фосфатаза дефосфорилирует множественные циклы фосфорилирования-дефосфорилирования [ 31–34] с высоким сродством (уравнение 6).В этом случае предполагается, что небольшая индукция экспрессии фосфатазы специфически деактивирует все высокочувствительные циклы фосфорилирования-дефосфорилирования (красная линия на рисунке 6), оставляя менее чувствительные циклы практически незатронутыми (синие и зеленые линии на рисунке 6). Исследования трансфекции подтверждают такую ​​дифференциальную чувствительность клеточных сигнальных путей к экспрессии фосфатазы [35,36]. Кроме того, экспериментальные данные согласуются с модуляризацией клеточной регуляции, поскольку было показано, что незначительные изменения в экспрессии PTB-1B одновременно влияют как на цитокин-, так и на инсулино-опосредованную передачу сигналов [32].

    Обсуждение

    Предыдущие исследования передачи сигналов были в основном сосредоточены на том, как гормональная стимуляция (быстрая регуляция) изменяет экспрессию генов (медленная регуляция). Для сравнения, влияние экспрессии генов на обработку гормональных входов изучено менее хорошо, хотя оба типа регуляции тесно связаны (см. Рисунок 1A). В работе, описанной здесь, мы использовали вычислительные методы, чтобы показать, что незначительные изменения в экспрессии сигнальных белков могут привести к большим изменениям в передаче сигнала в стационарном состоянии.Другими словами, мы показали, что медленная регуляция передачи сигнала может влиять на быструю регуляцию очень нелинейным образом. Поскольку повышенная передача сигнала, вызванная индукцией транскрипции, называется сенсибилизацией [1], мы назвали такую ​​нелинейность ультрасенсибилизацией.

    Экспериментальные данные предполагают, что экспрессия генов относительно нечувствительна к внеклеточной стимуляции (например, [19]), так что физиологические концентрации гормонов будут влиять на экспрессию клеточных белков лишь в незначительной степени.Биохимические сети, демонстрирующие ультрасенсибилизацию, преобразуют такие незначительные изменения в большие изменения клеточной функции, так что ожидается, что ультрасенсибилизация усилит эффекты введения внеклеточных гормонов. Кроме того, подпороговые изменения в экспрессии белка (например, S tot tot, T в уравнении 1) будут нейтрализованы, так что предполагается, что ультрасенсибилизация будет вносить вклад в принятие решений о клеточной судьбе по принципу «все или ничего».

    Если экспрессия белка, подверженного ковалентной модификации путем фосфорилирования, демонстрирует стохастические вариации (см. Обзоры [37,38]), ультрасенсибилизация может вносить вклад в клеточную гетерогенность, которая, как известно, важна для некоторых типов дифференцировки клеток [37]: при условии, что что средний уровень экспрессии находится в диапазоне ультрасенсибилизации (т.е.е., S tot ≈ S tot, T в уравнении 1), некоторые клетки будут очень чувствительны к внеклеточным факторам роста, тогда как другие будут по существу нечувствительными. Подобным образом было высказано предположение, что повышенная стохастичность в экспрессии генов способствует гаплонедостаточности генов-супрессоров опухолей [39]. В этой модели временное снижение функции супрессора опухолей представляет собой окно возможностей для прогрессирования рака. Ультрасенсибилизация может усиливать такие стохастические эффекты, трансформируя относительно незначительные изменения в экспрессии генов в резкие изменения функции супрессора опухолей.Важно отметить, что ультрасенсибилизация также объясняет другие типы чувствительности к дозировке, которые вызывают множество заболеваний. Например, относительно небольшая избыточная экспрессия онкогенных фосфопротеинов [14], по прогнозам, резко влияет на митогенную передачу сигналов, тем самым внося свой вклад в канцерогенез. Наконец, сильные нелинейности, такие как сверхчувствительность, приводят к бистабильности или колебаниям в сочетании с положительной [40] или отрицательной [41] обратной связью.

    Анализируя передачу стационарного сигнала для данного стимула в зависимости от экспрессии белка, мы показали, что изменения в экспрессии субстрата могут вызвать ультрасенсибилизацию в цикле фосфорилирования-дефосфорилирования (см. Рисунок 2) при условии, что стимуляция достаточно сильна (уравнение 4 ).Важно отметить, что кинетическая схема, изображенная на рисунке 1B, также применима для других типов ковалентной модификации (например, ацетилирования) и для циклов активации малых G-белков, поэтому ожидается, что ультрасенсибилизация будет широко распространенным явлением в передаче клеточной информации. Наши аналитические результаты показывают, что ультрасенсибилизация при сильной стимуляции требует связывания субстрата каталитическими ферментами (уравнение 3). Более конкретно, секвестрация субстрата киназой и / или фосфатазой полностью предотвращает передачу сигнала для слабых уровней экспрессии субстрата (см. Фигуру 3).Поскольку количество изолированного субстрата не может превышать пороговое значение, S tot, T (уравнение 2), передача сигнала начинает повышаться сверхчувствительным образом (сверхчувствительность), как только уровень экспрессии субстрата незначительно превышает пороговый уровень экспрессии, т. Е. если S tot > S tot, T (Рисунок 3).

    Несмотря на то, что эксперименты по трансфекции предполагают, что ультрасенсибилизация происходит in vivo [23], мы спросили, согласуется ли предсказанная потребность в ультрасенсибилизации из-за секвестрации субстрата (уравнение 3) с имеющимися данными кинетики ферментов.К сожалению, константы Михаэлиса-Ментен фосфатаз часто измеряются с использованием нефизиологических субстратов, таких как p -нитрофенилфосфат (т.е. константы Михаэлиса-Ментен, вероятно, будут ниже in vivo), и было выполнено лишь очень небольшое количество количественных оценок концентраций клеточной фосфатазы. в определенных типах клеток. Тем не менее, имеющиеся данные показывают некоторые кандидаты на фосфатазы, такие как PP1B (K M, P = 0,04–10 мкМ; P tot = 0,5 мкМ) и PP2B (K M, P = 2–20 мкМ; P tot = 20 мкМ), клеточная концентрация которого P - , как сообщается, превышает константу Михаэлиса-Ментен K M, P [42].Точно так же клеточная концентрация PP2A, которая, по оценкам, составляет 0,25% от общего клеточного белка [43], превышает константу Михаэлиса-Ментен K M, P = 10 мкМ [44].

    Хотя имеющиеся данные предполагают, что другие фосфатазы, такие как PTP-1B (K M, P = 0,6–8 мкМ; P tot = 0,02 мкМ) и PP2C (K M, P = 0,1–0,3 мкМ; P до = 0,01 мкМ) не соответствуют условию K M, P ≤ P до [42], следует иметь в виду, что субклеточное нацеливание, которое было показано для различных фосфатаз (например,g., [33,34]), как известно, резко увеличивает эффективную концентрацию фосфатазы. Например, концентрация фосфатаз в ядре обычно в 2-10 раз выше, чем в цитоплазме [45]. Аналогичным образом, было подсчитано, что эффективная концентрация сигнальных белков увеличивается в 1000 раз, если и фермент, и субстрат локализуются на мембране [46]. Наконец, порог S tot, T (т.е. уравнение 3) также зависит от отношения каталитических констант скорости k cat, P / k cat, K (см. Уравнение 2), которое было экспериментально измерено для цикл фосфорилирования-дефосфорилирования Erk и, как было показано, равен 4.1–23,8 для Erk-дефосфорилирования с помощью MKP-3 и даже выше (41,3–238,1) для Erk-дефосфорилирования с помощью HePTP [47,48]. Таким образом, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ультрасенсибилизация из-за секвестрации субстрата происходит in vivo. Соответственно, сообщалось, что ассоциация фосфопротеинов с каталитическими ферментами ингибирует передачу клеточного сигнала [49–51].

    Как показано на рисунке 2, ультрасенсибилизация может быть даже более выраженной для промежуточных уровней стимула по сравнению с очень сильной стимуляцией.В этом случае дополнительный механизм, который не зависит от секвестрации субстрата, способствует выраженной ультрасенсибилизации при промежуточной стимуляции (см. Рисунок 4): повышенная экспрессия субстрата вызывает сверхчувствительный переход от высокой общей активности фосфатазы (S 1 → S 0 ) до высокой общей киназной активности (S 0 → S 1 ), если выполняются уравнения 4 и 5. Эта ультрасенсибилизация из-за переключения активности, вероятно, будет физиологически значимой, поскольку она просто требует, чтобы катализ киназы был значительно менее насыщенным, чем катализ фосфатазы (уравнение 5), в дополнение к достаточно сильной стимуляции (уравнение 4).

    Кроме того, мы доказали, что скоординированная экспрессия нескольких промежуточных продуктов в каскаде киназ (см. Рисунок 5A) приводит к ультрасенсибилизации из-за синэкспрессии (рисунок 5B), которая тем более выражена, чем больше количество промежуточных продуктов, которые экспрессируются координированно (см. Протокол S2. ). Доступные экспериментальные данные подтверждают ультрасенсибилизацию из-за синэкспрессии, поскольку титрование перванадатом, общим ингибитором протеинтирозинфосфатаз, увеличивает фосфорилирование Mek сверхчувствительным образом [30], скорее всего, за счет одновременной активации нескольких белков, фосфорилированных тирозином, включая рецепторы, адаптеры и Сам Мек.Наши исследования моделирования демонстрируют, что скоординированная экспрессия нескольких каскадных белков, например, благодаря геномной организации в оперонах, позволяет более эффективно контролировать передачу клеточного сигнала по сравнению с экспрессией одного ограничивающего скорость белка. Это может быть одной из причин, почему функционально родственные белки часто экспрессируются в так называемых группах синэкспрессии [52].

    Наконец, мы показали, что индуцированная экспрессия фосфатаз также влияет на передачу клеточной информации, т.е.е., быстрая регуляция посредством циклов фосфорилирования-дефосфорилирования (см. рис. 1B) очень сверхчувствительным образом (ультрадесенсибилизация), особенно если катализ фосфатаз сильно насыщен (уравнение 6). Важно отметить, что сверхдесенсибилизация может учитывать специфичность и модульность передачи клеточного сигнала: небольшое увеличение экспрессии фосфатазы может координированно выключать высокочувствительные события фосфорилирования, которые мы все вместе называем высокочувствительным модулем (красная линия на рисунке 6), в то время как менее чувствительным. модули (зеленые и синие линии на рисунке 6) практически не затронуты.Таким образом, в зависимости от уровня экспрессии фосфатазы, клеточная передача сигнала может проявлять несколько бинарных (включенных / выключенных) регуляторных состояний (вертикальные пунктирные линии на рисунке 6). Модульная модель действия фосфатаз позволяет очень гибко регулировать передачу клеточного сигнала, поскольку каждая фосфатаза имеет характерный набор субстратов, который частично перекрывается с таковыми других фосфатаз, так что большинство фосфопротеинов дефосфорилируются множеством фосфатаз [31]. Таким образом, в зависимости от фосфатазы, которая индуцируется транскрипционно, каждый фосфопротеин может корегулировать с разными фосфопротеинами; то есть модульная организация отличается для каждой фосфатазы.

    В статье представлена ​​теоретическая основа для более количественных экспериментальных измерений с целью выяснения регуляции передачи клеточного сигнала. Более конкретно, количественные измерения того, как экспрессия белка влияет на передачу клеточной информации, очень желательны для понимания того, как возникают гаплонедостаточность, специфичность, эффективность, бистабильность, колебания, подавление шума и клеточная гетерогенность. Мы предлагаем, чтобы предсказания, сделанные в этой статье, должны быть проверены экспериментально, контролируя транскрипцию с помощью рекомбинантных векторов или используя трансфектанты с определенным числом копий трансгена.Важно отметить, что недостаточно проанализировать статус фосфорилирования исследуемого белка в качестве меры передачи сигнала, поскольку тогда потенциально инактивирующая секвестрация субстрата на фосфатазе (S 1 P-комплекс на рисунке 1B) не принимается во внимание. Таким образом, необходимы анализы активности киназы, подобные тому, который ранее был описан для активности Erk, который использует Erk-индуцированное фосфорилирование MBP в качестве считывания [53]. Мы предлагаем проверить наши предсказания экспериментально, проанализировав влияние экспрессии фосфатазы на Erk-опосредованную передачу сигнала и по другим причинам.Во-первых, индукция фосфатаз Erk вследствие транскрипционной обратной связи [29] или перекрестных помех [3], как известно, имеет физиологическое значение. Во-вторых, комплекс Erk-фосфатаза (S 1 P на рисунке 1B), как известно, является каталитически неактивным (например, [22]), что способствует ультрасенсибилизации из-за секвестрации субстрата. В-третьих, ультрасенсибилизация (согласно уравнению 3) также может наблюдаться из-за низкой константы Михаэлиса-Ментен MKP-3 [48] и того факта, что k cat, P >> k cat, K ( см. выше).

    Поскольку достижение скоординированной экспрессии множественных фосфопротеинов в экспериментах по трансфекции может оказаться трудным, следует дополнительно проверить ультрасенсибилизацию, обусловленную синэкспрессией, с использованием общих ингибиторов действия киназы или фосфатазы. Например, экспериментальное исследование влияния гипоксии, то есть кислородного истощения, на передачу сигналов выживания клеток может быть физиологически интересным. Гипоксия приводит к резкому снижению клеточной концентрации аденозинтрифосфата с ~ 1 мМ до ~ 20 мкМ [54], что значительно ниже константы Михаэлиса-Ментен для аденозинтрифосфата многих киназ, так что скорость фосфорилирования киназ снижается во всем мире. [55,56].Наши аналитические результаты (Протокол S2) предсказывают, что передача сигналов выживания, опосредованная протеинкиназами, демонстрирует резкую реакцию «все или ничего» в отношении клеточных уровней аденозинтрифосфата (то есть концентрации кислорода), так что внеклеточные факторы выживания больше не спасают клетки от проникновения. в апоптоз, как только концентрация кислорода упадет ниже критического уровня.

    Наши результаты также подчеркивают, что влияние экспрессии генов на индуцированную гормонами передачу сигнала должно быть дополнительно изучено теоретически, чтобы получить представление о том, как другие сигнальные модули реагируют на измененную экспрессию их составляющих.Например, явные расчеты (данные не показаны) показывают, что передача сигнала в стационарном состоянии через белки, подверженные многосайтовому фосфорилированию, намного более чувствительна к индуцированной экспрессии фосфатазы по сравнению с односайтовым механизмом, предполагаемым на рисунке 1B. Такой дальнейший анализ может быть проведен с помощью анализа метаболического контроля (рассмотренного в [57]), который недавно был применен для понимания влияния экспрессии генов на клеточную передачу сигналов [58,59]. Сигналы в живых клетках часто преходящи (например,g., вследствие подавления рецепторов). Хотя наши дополнительные расчеты показывают, что сверхчувствительность сохраняется для таких переходных сигналов (протокол S3), необходимы дальнейшие исследования. Интересно, что сильная секвестрация субстрата в цикле фосфорилирования-дефосфорилирования (т. Е. S tot tot, T в уравнении 1) не всегда полностью отменяет передачу сигнала, но приводит к переходным сигналам из-за адаптации (F. Bruggeman and N. Blüthgen, личное сообщение), если скорость катализа киназы (k cat, K ) значительно выше, чем скорость секвестрации субстрата на фосфатазе (k on, P ).В этом случае ультрадесенсибилизация из-за измененной экспрессии фосфатазы в основном влияет на продолжительность сигнала, а не на амплитуду сигнала (данные не показаны), так что дальнейший анализ ультра (де) сенсибилизации может дать представление о том, как клетки регулируют митогенез по сравнению с дифференцировкой [60].

    Материалы и методы

    Численное моделирование было выполнено с использованием вычислительной среды MATLAB (The Mathworks, Натик, Массачусетс, США). Аналитические результаты были подтверждены с использованием Maple 7 (Waterloo Maple, Waterloo, Онтарио, Канада).Компьютерные коды можно получить у авторов по запросу.

    Дополнительная информация

    Регистрационный номер

    Номера доступа Swiss-Prot (http://www.ebi.ac.uk/swissprot) для белков, обсуждаемых в этой статье: BRCA1 (P38398), Erk (P27361), h3AX (P16104), HePTP (P35236), инсулин (P01308), рецептор инсулина (P06213), IRS-1 (P35568), MBP (P02686), Mek (Q02750), MKP-1 (P28562), MKP-3 (Q16828), p53 (P04637), PP1B (P62140) ), PP2A (P67775), PP2B (P16298), PP2C (P35813), pRb (P06400), PTB-1B (P18031) и PTEN (P60484).

    Благодарности

    Эта работа была поддержана Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB 618) и Министерством исследований и образования Германии. Мы благодарим Франка Брюггемана, Бранку Каявека, Томаса Хёфера, Рене Хоффмана, Майкла Ронелленфича и Кристину Серс за полезные обсуждения.

    Вклад авторов

    SL разработала и выполнила начальное моделирование. SL, NB, RS и HH обсудили предварительные результаты, предложили дальнейшие расчеты и написали статью.

    Ссылки

    1. 1. Ху Х, Эрреро С., Ли В.П., Антонив Т.Т., Фальк-Педерсен Э. и др. (2002) Сенсибилизация передачи сигналов IFN-гамма Jak-STAT во время активации макрофагов. Nat Immunol 3: 859–866.
    2. 2. Ilangumaran S, Ramanathan S, Rottapel R (2004) Регулирование иммунной системы с помощью адаптерных белков семейства SOCS. Семин Иммунол 16: 351–365.
    3. 3. Pilz RB, Casteel DE (2003) Регулирование экспрессии генов с помощью циклического GMP.Circ Res 93: 1034–1046.
    4. 4. Ян Э., ван Нимвеген Э., Заволан М., Раевский Н., Шредер М. и др. (2003) Скорость распада мРНК человека: корреляция с функциональными характеристиками и атрибутами последовательности. Genome Res 13: 1863–1872.
    5. 5. Futcher B, Latter GI, Monardo P, McLaughlin CS, Garrels JI (1999) Выборка протеома дрожжей. Mol Cell Biol 19: 7357–7368.
    6. 6. Swameye I, Muller TG, Timmer J, Sandra O, Klingmuller U (2003) Идентификация нуклеоцитоплазматического цикла в качестве удаленного датчика в клеточной передаче сигналов путем моделирования на основе данных.Proc Natl Acad Sci U S A 100: 1028–1033.
    7. 7. Schoeberl B, Eichler-Jonsson C, Gilles ED, Muller G (2002) Вычислительное моделирование динамики каскада киназ MAP, активируемого поверхностными и интернализованными рецепторами EGF. Nat Biotechnol 20: 370–375.
    8. 8. Sesti G, Federici M, Hribal ML, Lauro D, Sbraccia P и др. (2001) Дефекты системы субстрата рецептора инсулина (IRS) при метаболических нарушениях у человека. FASEB J 15: 2099–2111.
    9. 9.Mellstrom B, Achaval M, Montero D, Naranjo JR, Sassone-Corsi P (1991) Дифференциальная экспрессия членов семейства jun в мозге крысы. Онкоген 6: 1959–1964.
    10. 10. Видманн С., Гибсон С., Джонсон Г.Л. (1998) Зависимое от каспазы расщепление сигнальных белков во время апоптоза. Механизм отключения антиапоптотических сигналов. J Biol Chem 273: 7141–7147.
    11. 11. Миллер С., Ясуда М., Коутс Дж. К., Джонс Ю., Мартон М. Э. и др. (2002) Нарушение дендритной трансляции CaMKIIalpha нарушает стабилизацию синаптической пластичности и консолидацию памяти.Нейрон 36: 507–519.
    12. 12. Whitfield ML, Sherlock G, Saldanha AJ, Murray JI, Ball CA и др. (2002) Идентификация генов, периодически экспрессируемых в клеточном цикле человека, и их экспрессия в опухолях. Mol Biol Cell 13: 1977–2000.
    13. 13. Ахтар Р.А., Редди А.Б., Мэйвуд Э.С., Клейтон Д.Д., Кинг В.М. и др. (2002) Циркадный цикл транскриптома печени мыши, как показывает микроматрица кДНК, управляется супрахиазматическим ядром. Curr Biol 12: 540–550.
    14. 14. Блюм-Дженсен П., Хантер Т. (2001) Передача сигналов онкогенной киназы. Природа 411: 355–365.
    15. 15. Fero ML, Randel E, Gurley KE, Roberts JM, Kemp CJ (1998) Мышиный ген p27Kip1 гапло-недостаточен для подавления опухоли. Природа 396: 177–180.
    16. 16. Santarosa M, Ashworth A (2004) Гаплонедостаточность генов-супрессоров опухолей: когда вам не нужно идти до конца. Biochim Biophys Acta 1654: 105–122.
    17. 17. Fambrough D, McClure K, Kazlauskas A, Lander ES (1999) Разнообразные сигнальные пути, активируемые рецепторами факторов роста, вызывают в основном перекрывающиеся, а не независимые, наборы генов.Ячейка 97: 727–741.
    18. 18. Hazzalin CA, Mahadevan LC (2002) MAPK-регулируемая транскрипция: непрерывно изменяющийся генный переключатель? Nat Rev Mol Cell Biol 3: 30–40.
    19. 19. Робертс К.Дж., Нельсон Б., Мартон М.Дж., Стоутон Р., Мейер М.Р. и др. (2000) Передача сигналов и схемы множественных путей MAPK, выявленных с помощью матрицы глобальных профилей экспрессии генов. Наука 287: 873–880.
    20. 20. Legewie S, Blüthgen N, Herzel H (2005) Количественный анализ сверхчувствительных ответов.FEBS J 272: 4071–4079.
    21. 21. Коэн П. (2001) Роль фосфорилирования белков в здоровье и болезнях человека. Лекция о медали сэра Ганса Кребса. Eur J Biochem 268: 5001–5010.
    22. 22. Tanoue T, Adachi M, Moriguchi T, Nishida E (2000) Консервативный докинг-мотив в киназах MAP, общий для субстратов, активаторов и регуляторов. Nat Cell Biol 2: 110–116.
    23. 23. Ламмерс Р., Боссенмайер Б., Cool DE, Тонкс Н.К., Шлессингер Дж. И др. (1993) Дифференциальная активность протеинтирозинфосфатаз в интактных клетках.J. Biol Chem. 268: 22456–22462.
    24. 24. Goldbeter A, Koshland DE Jr (1981) Повышенная чувствительность, возникающая в результате ковалентной модификации биологических систем. Proc Natl Acad Sci U S A 78: 6840–6844.
    25. 25. Розен Э.Д., Шпигельман Б.М. (2000) Молекулярная регуляция адипогенеза. Annu Rev Cell Dev Biol 16: 145–171.
    26. 26. Маккей В.Л., Ли Х, Флори М.Р., Теркотт Э., Ло Г.Л. и др. (2004) Экспрессия генов проанализирована с помощью анализа массива состояний с высоким разрешением и количественной протеомики: Ответ дрожжей на феромон спаривания.Протеомика клеток Mol 3: 478–489.
    27. 27. Феррелл Дж. Э. Младший (1996) Фантастическое отключение переключателя: как каскад протеинкиназ может преобразовывать ступенчатые входные данные в выходные сигналы, подобные переключателю. Тенденции Biochem Sci 21: 460–466.
    28. 28. Йунг К., Зейтц Т., Ли С., Янош П., Макферран Б. и др. (1999) Подавление активности киназы Raf-1 и передачи сигналов киназы MAP с помощью RKIP. Nature 401: 173–177.
    29. 29. Цанг М., Давид И.Б. (2004) Продвижение и ослабление передачи сигналов FGF через путь Ras-MAPK.Sci STKE 2004: pe17. PMID: 15082862.
    30. 30. Zhao Z, Tan Z, Diltz CD, You M, Fischer EH (1996) Активация пути митоген-активируемого протеина (MAP) киназы перванадатом, мощным ингибитором тирозинфосфатаз. J Biol Chem 271: 22251–22255.
    31. 31. Тонкс Н.К., Нил Б.Г. (2001) Комбинаторный контроль специфичности протеинтирозинфосфатаз. Curr Opin Cell Biol 13: 182–195.
    32. 32. Фукада Т., Тонкс Н.К. (2003) Идентификация YB-1 как регулятора экспрессии PTP1B: значение для регуляции передачи сигналов инсулина и цитокинов.EMBO J 22: 479–493.
    33. 33. Janssens V, Goris J (2001) Протеиновая фосфатаза 2A: строго регулируемое семейство серин / треониновых фосфатаз, участвующих в росте клеток и передаче сигналов. Biochem J 353: 417–439.
    34. 34. Боллен М. (2001) Комбинаторный контроль протеинфосфатазы-1. Тенденции Biochem Sci 26: 426–431.
    35. 35. Tanoue T, Moriguchi T, Nishida E (1999) Молекулярное клонирование и характеристика новой фосфатазы с двойной специфичностью, MKP-5.J Biol Chem 274: 19949–19956.
    36. 36. Tanoue T, Yamamoto T, Maeda R, Nishida E (2001) Новая фосфатаза MAPK MKP-7 действует преимущественно на JNK / SAPK и p38 альфа и бета MAPK. J Biol Chem 276: 26629–26639.
    37. 37. Fiering S, Whitelaw E, Martin DI (2000) Быть или не быть активным: стохастическая природа действия энхансера. BioEssays 22: 381–387.
    38. 38. Рао С.В., Вольф Д.М., Аркин А.П. (2002) Контроль, использование и толерантность внутриклеточного шума.Природа 420: 231–237.
    39. 39. Кук Д.Л., Гербер А.Н., Тапскотт С.Дж. (1998) Моделирование стохастической экспрессии генов: последствия для гаплонедостаточности. Proc Natl Acad Sci U S A 95: 15641–15646.
    40. 40. Ferrell JE Jr, Machleder EM (1998) Биохимическая основа переключения клеточной судьбы по принципу «все или ничего» в ооцитах Xenopus. Наука 280: 895–898.
    41. 41. Холоденко Б.Н. (2000) Отрицательная обратная связь и сверхчувствительность могут вызывать колебания в каскадах митоген-активируемых протеинкиназ.Eur J Biochem 267: 1583–1588.
    42. 42. Браун Г.К., Холоденко Б.Н. (1999) Пространственные градиенты клеточных фосфо-белков. FEBS Lett 457: 452–454.
    43. 43. Goldberg Y (1999) Протеиновая фосфатаза 2A: Кто должен регулировать регулятор? Biochem Pharmacol 57: 321–328.
    44. 44. Price NE, Mumby MC (2000) Влияние регуляторных субъединиц на кинетику протеинфосфатазы 2A. Биохимия 39: 11312–11318.
    45. 45. Боллен М., Беулленс М. (2002) Передача сигналов протеинфосфатазами в ядре.Тенденции Cell Biol 12: 138–145.
    46. 46. Холоденко Б. Н., Хук Дж. Б., Вестерхофф Х. В. (2000) Почему цитоплазматические сигнальные белки должны быть задействованы в клеточных мембранах. Тенденции Cell Biol 10: 173–178.
    47. 47. Mansour SJ, Candia JM, Matsuura JE, Manning MC, Ahn NG (1996) Взаимозависимые домены, контролирующие ферментативную активность митоген-активированной протеинкиназы киназы 1. Биохимия 35: 15529–15536.
    48. 48. Zhou B, Wang ZX, Zhao Y, Brautigan DL, Zhang ZY (2002) Специфичность регулируемого внеклеточным сигналом дефосфорилирования киназы 2 протеинфосфатазами.J Biol Chem 277: 31818–31825.
    49. 49. Klingmuller U, Lorenz U, Cantley LC, Neel BG, Lodish HF (1995) Специфическое привлечение SH-PTP1 к рецептору эритропоэтина вызывает инактивацию JAK2 и прекращение пролиферативных сигналов. Ячейка 80: 729–738.
    50. 50. Machide M, Kamitori K, Kohsaka S (2000) Дифференциальная активация фосфолипазы c гамма 1 и фосфатидилинозитол 3-киназы, индуцированная фактором роста гепатоцитов, регулируется тирозинфосфатазой SHP-1 в астроцитах.J Biol Chem 275: 31392–31398.
    51. 51. Окамура Х., Гарсия-Родригес Ч., Мартинсон Х., Цинь Дж., Виршуп Д.М. и др. (2004) Консервативный док-мотив для связывания CK1 контролирует ядерную локализацию NFAT1. Mol Cell Biol 24: 4184–4195.
    52. 52. Niehrs C, Pollet N (1999) Группы синэкспрессии у эукариот. Nature 402: 483–487.
    53. 53. Sturgill TW, Ray LB, Anderson NG, Erickson AK (1991) Очистка митоген-активированной протеинкиназы из обработанных эпидермальным фактором роста фибробластов 3T3-L1.Методы Enzymol 200: 342–351.
    54. 54. Dagher PC (2000) Моделирование ишемии in vitro: Избирательное истощение пулов нуклеотидов аденина и гуанина. Am J Physiol Cell Physiol 279: C1270 – C1277.
    55. 55. Браунтон Дж. Л., Вонг В., Ван В., Солтер М. В., Родер Дж. И др. (1998) Снижение активности тирозинкиназы и дефосфорилирования тирозина протеина путем аноксической стимуляции in vitro. Неврология 82: 161–170.
    56. 56. Kobryn CE, Mandel LJ (1994) Снижение фосфорилирования белка, вызванное аноксией в проксимальных почечных канальцах.Am J Physiol 267: C1073 – C1079.
    57. 57. Генрих Р., Шустер С. (1996) Регулирование клеточных систем. Нью-Йорк: Чепмен и Холл. 372 с.
    58. 58. Хорнберг Дж. Дж., Брюггеман Ф. Дж., Биндер Б., Гест С. Р., де Ваате А. Дж. И др. (2005) Принципы, лежащие в основе разнообразного контроля передачи сигналов. Фосфорилирование ERK и контроль киназы / фосфатазы. FEBS J 272: 244–258.
    59. 59. Lee E, Salic A, Kruger R, Heinrich R, Kirschner MW (2003) Роли APC и аксина получены из экспериментального и теоретического анализа пути Wnt.PLoS Biol 1: e10 .. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0000010.
    60. 60. Marshall CJ (1995) Специфичность передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы: временная или длительная активация киназы, регулируемая внеклеточными сигналами. Cell 80: 179–185.

    Водители по сигналам, которые не выключают указатели поворота

    В колонках от 15 и 19 августа говорилось о том, почему люди в нашем районе не используют поворотники. Основная причина, по которой читатели указывали, заключалась в том, что сигналы просто предупреждают других автомобилистов о необходимости закрыть пробки в движении, чтобы потенциальный сменщик не мог перестроиться.

    Ряд читателей могут больше сказать по этому поводу, а также о том, что делать с противоположной проблемой: как подать сигнал автомобилистам о том, что их шоры, кажется, застряли во включенном положении. Вот и мы:

    Уважаемый доктор Гридлок:

    Я езжу по нашему мегаполису в течение 20 лет, и единственное, что меня раздражает больше, чем водителей, которые не используют поворотники для смены полосы движения, - это те, кто оцепенел. , неслышащие люди, которые забывают выключить сигнал после смены полосы движения.

    Мне нервничает каждый раз, когда я оказываюсь позади одного из них. Мне всегда интересно, закончили ли они свою очередь.

    Это очень раздражает при движении по общественным улицам. На каждом перекрестке, к которому приближаются эти автомобили, автомобилисты за ними замедляют скорость в ожидании предстоящего поворота, которого никогда не бывает.

    Джимми Пессагно

    Лорел

    Уважаемый доктор Гридлок:

    Вы спрашивали, как подать кому-то сигнал о том, что его поворотник включен, хотя этого не должно быть.

    Ваше наблюдение, которое вы, вероятно, не стали бы пробовать, в целом хорошее, но я нашел одну вещь, которая работает при подходящих условиях.

    Если вы можете оказаться впереди проблемного транспортного средства и вручную быстро щелкнуть правой кнопкой поворота два или три раза, а затем сделать то же самое с левой, это даст сигнал, который отличается от скорости или последовательности обычного указателя поворота и должен привлечь внимание водителя.

    Клифф Бедор

    Колледж Парк

    Уважаемый доктор.Gridlock:

    Иногда можно заставить драйверы отключать мигающие сигналы. Несколько раз перекладывайте собственный сигнал из стороны в сторону. Эта техника, кажется, заставляет их смотреть на свой собственный сигнал поворота.

    Джон Ф. Флеминг

    Белтсвилль

    Уважаемый доктор Гридлок:

    Я из очень маленького городка, где у нас не было скоростных автострад. Когда я переехал в район Вашингтона, я обнаружил, что движение было очень пугающим, и мне было трудно ориентироваться.

    Как указывают ваши читатели, водители действительно ускоряются, когда вы подаете сигнал поворота, сообщая о своем намерении сменить полосу движения.Я решил эту проблему 20 лет назад. Я всегда использую свой указатель поворота и всегда меняю полосу движения очень плавным скольжением к следующей полосе.

    Если машина набирает скорость и пытается меня сбить, я просто продолжаю плавное скольжение в намеченное пространство, предполагая, что машина, наезжающая на меня, на самом деле не ударит меня. Я почти всегда успешно меняю полосу движения, и меня ни разу не сбили.

    Конечно, я руководствуюсь здравым смыслом. Я не делаю этого, если чувствую, что другая машина едет неустойчиво или агрессивно или с большим транспортным средством, например грузовиком.

    Daniel R Sharp

    Beltsville

    Уважаемый доктор Гридлок:

    Я обнаружил, что у огромного числа водителей в этом районе есть автомобили, которые оснащены - или, по их мнению, оснащены - новой частью технология, которую я называю «поворотником Моисея».

    Указатель поворота этого типа дает водителю ощущение, что при простом его использовании движение на полосе, в которую он / она хочет выехать, немедленно разойдется, как на Красном море.

    Такие водители не чувствуют необходимости ждать, пока их впустят, а просто проталкиваются внутрь.

    Мигающий указатель Moses лучше всего использовать при попытке выехать на полосу движения от бампера до бампера, которую водитель решил игнорировать до того момента, когда он должен (или почувствует, что должен) выехать на полосу, в которой он хотел быть. все это время. Скорее всего, он не хотел ждать, как остальные люди в переулке.

    Да, кстати, если вы не позволяете этому человеку выехать на свою полосу движения, вы невежливый водитель - по крайней мере, так думает водитель Моисея.

    Скотт Арнольд

    Херндон

    Уважаемый д-р.Gridlock:

    Последние письма о сигналах подтверждают мою уверенность в том, что, если бы мы только обеспечили соблюдение двух вещей, которые обычно делаются по всей Европе, это сделало бы вождение намного более управляемым.

    Во-первых, сделайте экзамены по вождению намного сложнее и убедитесь, что правило о сигналах поворота усвоено и соблюдается.

    Во-вторых, строго соблюдайте правило запрещения движения по левой полосе на межгосударственном шоссе, за исключением обгона.

    Часто проезжая большую часть Европы, я убежден, что там водители лучше из-за очень сложных тестов по вождению.Никогда не оскорбляют, если медленно едут по правой полосе. Но даже не думайте о том, чтобы ехать по левой полосе, если у вас нет суицидальных наклонностей.

    Это всегда оставляет полосу для выхода для тех, кто хочет обогнать более медленного водителя.

    Я никогда не отставал от водителя в Европе, который не использовал бы сигнал поворота для всего, от фактического поворота до указания проезда.

    Розмари Раузино-Хеллер

    Роквилл

    Уважаемый доктор Гридлок:

    Как отметил один из ваших читателей в своем Августе.19 колонка, наверняка там, похоже, эпидемия людей, не догадающихся, для чего нужен рычаг на рулевой колонке. Похоже, их не волнует, что машине позади них нужно будет резко снизить скорость для поворота направо или налево.

    Но если бы водители немного спланировали заранее, они могли бы выехать на другую полосу без панического движения в последнюю минуту. Это позволит никого не отрезать.

    Если вы пытаетесь переехать в такое короткое пространство, которое позволяет другим водителям ускориться, чтобы помешать вашему перемещению, возможно, вы слишком долго ждете.Указатели поворота не предназначены для разметки полосы движения.

    Аллен Фельдман

    Северный Потомак

    Уважаемый доктор Гридлок:

    Я предлагаю четыре причины нежелания водителей использовать поворотники: лень; незнание последствий своего поведения; невнимательность / эгоизм, отличительные черты подрастающего поколения; и (слишком часто верное) восприятие того, что моргание побудит другого парня ускориться.

    Задолго до того, как я стал врачом скорой помощи, я преподавал водительское образование.Я надеюсь, что сегодня инструкторы ввернут водителям ту же мантру, что и мы тогда: подайте сигнал о своем намерении повернуть (или сменить полосу движения), посмотрите в зеркала и затем сделайте свой поворот.

    Многие водители сегодня смотрят первыми и сигнализируют, только если видят на своем пути другого водителя. Они упускают важную функцию указателя поворота: предупреждают водителя о своем намерении, которого они не видят.

    Если этот водитель - парень, который ждет, чтобы свернуть с улицы, на которую вы собираетесь повернуть, то не сигнализация, а грубость.Если в вашей слепой зоне окажется мотоцикл, это может привести к летальному исходу.

    Stephen R. Fahey MD

    Kensington

    Уважаемый доктор Гридлок:

    Чтобы предупредить водителей, которые, кажется, оставили на своих указателях поворота, я предлагаю следующее (работает каждый раз):

    Я пытаюсь пройти такой автомобиль (при этом, конечно, не превышая установленную скорость), и когда я нахожусь прямо перед ним, я включаю свой правый указатель поворота на пять секунд, а затем левый указатель поворота на пять секунд и продолжаю делать это, пока водитель не сообщение.

    Водители обычно понимают это очень быстро, и я обычно получаю благодарность, махнув рукой или мигая фарами.

    Ellie Hettich

    Adamstown

    Уважаемый доктор Гридлок:

    Находясь на флоте и находясь в Калифорнии много лет назад, я был проинформирован о том, что есть сигнал рукой, чтобы сообщить другим водителям, что их поворотник включен. Сигнал такой: быстро сожмите и разожмите правую руку на виду, управляя левой рукой.

    Похоже, никто не знал, что я делаю, когда я пробовал это здесь.

    Конечно, некоторые (большинство) современных автомобилей предупреждают вас звуковым сигналом о том, что ваш поворотник включен. Так что теперь забудьте о жесте рукой. Никто не узнает, что вы делаете, и решит, что вы просто еще один сумасшедший водитель.

    Джон М. Хейгес

    Маунт Эйри

    Уважаемый доктор Гридлок:

    В вашей колонке от 15 августа один из ваших читателей поинтересовался, как сообщить водителю, что его / ее указатель поворота был оставлен включенным.

    Давным-давно, когда я учился в старшей школе, отец моего друга был водителем грузовика, который возил все Восточное побережье. Он был достаточно добр, чтобы научить меня водить машину. Он сказал, что дальнобойщики часто сталкиваются с этой проблемой.

    Конечно, тогда еще не было автоматического выключения поворотников. Он сказал, что дальнобойщики сигнализировали другим, кто не включил свои поворотники, вставая перед нарушившим его водителем. Затем они использовали сигнал поворота, сначала левый, затем правый, и, наконец, четырехпозиционные указатели поворота для двух циклов (не имело значения, какой сигнал поворота использовался первым).

    Я использовал эту маленькую уловку много раз, и она сработала.

    Майк Решетар

    Уолдорф

    Уважаемый доктор Гридлок:

    Г-н Детаранто [Dr. Gridlock, 19 августа] описание функции указателя поворота верное: «Они должны информировать других водителей о ваших планах, чтобы они могли соответствующим образом отреагировать».

    Вот что можно попробовать в следующий раз, когда вы окажетесь позади автомобиля, который собирается повернуть, а водитель фактически использует свой сигнал поворота. Посмотрите, что загорается первым, сигнал поворота или стоп-сигнал.

    Я обнаружил, что почти в 100% случаев я сначала вижу стоп-сигнал и должен среагировать до того, как загорится сигнал поворота.

    Также обратите внимание, когда водители выезжают на полосу для поворота налево. Я обнаружил, что большинство тормозов передо мной тормозят, выезжают на полосу левого поворота и затем включают сигнал.

    Ира А. Фридрих

    Вудсток

    Мостовые проездные

    Уважаемый доктор Гридлок:

    Я езжу из Гейтерсбурга на Восточный берег несколько раз в год.К кому мне обратиться, чтобы получить смарт-тег - или как он там называется - для перехода через мост через залив?

    Клэр Нихтер

    Гейтерсбург

    В Мэриленде раньше был проездной со скидкой для пассажиров, называемый M-Tag, но он был включен в программу E-ZPass. E-ZPass хорош на пунктах взимания дорожных сборов в Мэриленде и шести других штатах: Нью-Йорке, Нью-Джерси, Делавэре, Пенсильвании, Массачусетсе и Западной Вирджинии. Вирджиния и Мэн будут на борту к концу года.Ожидается, что Нью-Гэмпшир также присоединится к этому соглашению.

    Программа E-ZPass использует транспондер на вашем транспортном средстве для электронного списания дорожных сборов с вашего счета и проведения вами через пункты взимания дорожного сбора быстрее, чем автомобилисты платят наличными.

    Чтобы получить E-ZPass, войдите на www.ezpassmd.com.

    Мэриленд также предлагает скидки по предоплате для постоянных пользователей своих платных услуг, но я считаю, что вам придется пересекать мост через залив несколько раз в неделю, чтобы это окупилось. Чтобы узнать больше о скидках на Bay Bridge, войдите на сайт www.mdta.state.md.us.

    Похвала гаишнику

    Уважаемый доктор Гридлок:

    Я хотел бы выразить мою признательность за прекрасную работу, проделанную офицером в вечерние часы пик на М-стрит и Висконсин-авеню в Джорджтауне.

    Полицейский обеспечивает бесперебойное движение транспорта в этой подверженной тупикам зоне, особенно отворачивая автомобилистов, которые хотят сделать незаконный левый поворот с М-стрит на Висконсин.

    Есть знак запрета левого поворота, но он часто игнорируется, что приводит к остановке движения.

    Если вы подскажете, как отправить эти комментарии в его участок, дайте мне знать.

    Кэти Хантер

    Арлингтон

    Напишите Роберту Конти, командиру полиции 2-го округа, по адресу 3320 Idaho Ave. NW, Вашингтон, округ Колумбия, 20016.

    Также отправьте копию начальнику полиции Чарльзу Х. Рэмси, штат Индиана, 300 Ave. NW, Вашингтон, округ Колумбия, 20001.

    Ужасно приятно с вашей стороны хвалить полицию за помощь в проезде через ключевые перекрестки в часы пик.

    Я хотел бы услышать о любых других перекрестках, где это происходит, а также о перекрестках, где читатели хотели бы видеть дислоцированного офицера.

    Исследователь транспорта Дайан Мэттингли внесла свой вклад в эту колонку.

    Доктор Гридлок появляется в воскресенье в разделе «Метро» и в четверг в разделе «Экстра». Вы можете написать доктору Гридлоку по адресу 1150 15th St. NW, Вашингтон, округ Колумбия, 20071. Он предпочитает получать электронную почту по адресу [email protected] или факсы по номеру 703-352-3908. Укажите свое полное имя, город, округ, дневные и вечерние номера телефонов.

    Щелкнуть выключателем и отключить изъятия? Новое исследование предлагает, как отключить неконтролируемую передачу сигналов в мозге

    Мозг - точный инструмент. Его функция зависит от точно откалиброванной электрической активности, запускающей передачу химических сообщений между нейронами.

    Но иногда тщательный баланс мозга выходит из-под контроля, как при эпилепсии. Электроэнцефалография, или ЭЭГ, визуализирует электрическую активность мозга и может показать, как эпилептический припадок отличается от предсказуемой волновой картины типичной мозговой активности.

    Характер типичной мозговой активности очень регулярный. Во время эпилептического припадка электрическая активность беспорядочно возрастает. Рошель Хайнс, CC BY-ND

    Но медицина все еще не решает проблему эпилепсии. Существует ограниченная возможность предсказать приступ, и нет возможности вмешаться, даже если вы можете предсказать. Хотя фармацевтические препараты доступны людям, страдающим эпилепсией, они чреваты побочными эффектами и подходят не всем.

    Работая над проблемой в своей лаборатории нейробиологии, когда я останавливаюсь, чтобы представить, как страшно было бы жить с таким выходом мозга из-под контроля, это действительно мотивирует меня. Может ли быть способ вернуть себе контроль над вышедшими из строя нейронами? Я сосредоточился на том, как определенное отделение в каждой клетке мозга может помочь нам в этом.

    Переключатель управления мозговой активностью

    Еще когда я был студентом, я был очарован частью нейрона, называемой начальным сегментом аксона.Каждый нейрон содержит этот небольшой отсек. Здесь нейрон «решает» подать электрический сигнал, посылая химическое сообщение следующей клетке.

    Начальный сегмент аксона получает сигналы от соседних нейронов и «решает», будет ли его собственный нейрон генерировать электрический сигнал в ответ. Рошель Хайнс, CC BY-ND

    Здесь есть специализированные связи, которые могут осуществлять мощный контроль; они могут отменить собственное «решение» камеры об увольнении.Этот механизм контроля существует, чтобы организовать или структурировать деятельность мозга - требование большей части нашего поведения.

    Например, чтобы заснуть, ваша мозговая активность должна перейти в медленные колебания. Напротив, резкое сосредоточение на проблеме требует, чтобы рисунок улавливался, вызывая быстрые колебания. Неспособность производить и регулировать эти паттерны мозговой активности связана с многочисленными заболеваниями мозга.

    Когда все начальные сегменты аксонов множества нейронов одновременно получают сигнал молчания, это приводит к провалу в волновой картине ЭЭГ.Это означает, что он успокаивает активность мозга, что в нормальных условиях было бы полезно при переходе между расслабленным бодрствованием и состоянием сна.

    Если бы исследователи могли использовать силу этих тормозных связей, мы потенциально могли бы сбросить структуру активности мозга, когда захотим. Это может быть способ вернуть себе контроль над эпилептическим мозгом.

    Молекулы, передающие сообщение

    Чтобы начать понимать, как регулировать эту мощность начального сегмента аксона, моим коллегам и мне сначала нужно было понять молекулярные партнерства в этих связях.Чтобы ингибирование было эффективным в начальном сегменте аксона, должно быть подходящее оборудование, доступное для приема сигнала. В случае торможения в головном мозге этим оборудованием является рецептор ГАМК А.

    С сотрудниками Хансом Маричем и Германом Шинделином мы определили тесное и исключительное партнерство между двумя белками - субъединицей α2 рецептора ГАМК А и коллибистином. Выявление тесной взаимосвязи между этими двумя молекулами отвечает на некоторые открытые вопросы о том, как белки в сайтах ингибирующего контакта могут взаимодействовать.Мы знали, что субъединица α2 рецептора ГАМК A находится в начальном сегменте аксона, но исследователи не понимали, как она туда попадает или сохраняется там. Коллибистин может быть ключевым.

    Вместе белок рецептора ГАМК и коллибистин работают вместе, чтобы получить сообщение от нейромедиатора ГАМК в этой важной части нейрона. Рошель Хайнс, CC BY-ND

    Итак, теперь мы подумали, что эти два белка могут работать вместе в начальном сегменте аксона.Чтобы пойти дальше, мы с моим постдокторским наставником Стивеном Моссом хотели понять, какие последствия это может иметь для соединений в начальном сегменте аксона и, в конечном итоге, на то, как работает мозг. Чтобы попытаться понять это, мы создали генетическую мутацию, в результате которой два белка не смогли соединиться.

    Нейроны мышей с этой мутацией действительно утратили тормозные связи с начальным сегментом аксона. Тормозящие связи с другими частями клеток мозга остались нетронутыми, что снова подтверждает идею о том, что это белковое партнерство является эксклюзивным и особенно важным в начальном сегменте аксона.

    Мыши с этой мутацией испытывают судороги во время развития. Когда они вырастают во взрослых особей, эти мыши больше не проявляют поведенческих признаков припадка. При некоторых формах детской эпилепсии дети также могут «перерасти» свои припадки. Таким образом, эта мутация чрезвычайно важна для создания возможной модели детской эпилепсии у человека. Мы надеемся, что это поможет нам более четко понять, что происходит в мозге во время эпилепсии, а также разработать и протестировать более эффективные методы лечения, такие как селективное соединение, разработанное AstraZeneca, ученые которой также внесли свой вклад в этот проект.

    Получение большего количества информации об этих молекулах может помочь исследователям разработать то, что по сути является «выключателем» для мозга, который выходит из-под контроля. Джефф Кэмерон Коллингвуд / Shutterstock.com

    Количественный, но ранний шаг

    Нейробиологи давно размышляли о партнерстве между рецептором ГАМК А и коллибистином. Теперь наши результаты, недавно опубликованные в Nature Communications, дают количественное определение.

    Хотя мы знаем, что рецепторы ГАМК А, отвечающие на нейротрансмиттер ГАМК, контролируют подавляющую передачу сигналов, мы все еще пытаемся понять, как все это работает.Передача сигналов ГАМК разнообразна, с различными типами соединений, которые осуществляют четкий контроль над активацией клеток - это еще кое-что, над тем чтобы понять. Дисфункция передачи сигналов ГАМК участвует в ряде других заболеваний головного мозга, помимо эпилепсии.

    Конечная цель этого исследования - разработать методы лечения, которые могли бы контролировать ингибирующие связи в начальном сегменте аксона. Мы хотели бы отвечать за этот переключатель, чтобы отключить неконтролируемую нервную систему, наблюдаемую во время эпилептического припадка.

    Я представляю себе жизнь с эпилепсией, и я также представляю жизнь без нее.

    Вот почему современные автомобили выключают один из своих фонарей при подаче сигнала

    Вы когда-нибудь замечали, что автомобили выключают один из своих передних фонарей, чтобы активировать поворотник? Ну, конечно, так что, чтобы выяснить, почему я вижу неуклюжие одноглазые автомобили, сигнализирующие о поворотах, казалось бы, на каждом перекрестке, я решил покопаться в этом.

    Я предположил, что эти несчастные циклопы оказались в таком печальном состоянии из-за правительственных постановлений, поэтому первым моим помощником был Стефан Берлитц, руководитель отдела инноваций в области освещения Audi.Это человек, который борется с федеральными регуляторами безопасности автомобилей в NHTSA за внесение изменений в текущие стандарты освещения, поэтому я подумал, что это именно он спросил. Вот что он мне сказал:

    ... [это явление] из-за FMVSS 108 ... Если DRL близок к индикатору направления или даже включен, вы должны выключить DRL во время показа

    Берлиц продолжил рассказывать мне, что та же идея применима к задним фонарям, сказав, что «при указании стоп-сигналов необходимо выключить...Причина в лучшем восприятии / [распознавании] сигналов ».

    G / O Media может получить комиссию

    Хорошо, так что это имеет смысл: причина, по которой так много автомобилей выглядят так, будто им выстрелили глаза, заключается в том, чтобы их дневные ходовые огни (глаза) не скрывали поворотники из поля зрения. Тем не менее, я хотел узнать больше, поэтому я нашел Федеральный стандарт безопасности автотранспортных средств 108 «Лампы, светоотражающие устройства и сопутствующее оборудование» (эти FMVSS - это то, как вся безопасность автомобилей регулируется здесь, в Соединенных Штатах), который определяет дневной бег Лампы как:

    Дневные ходовые огни (ДХО) - это лампы постоянного горения, которые используются для улучшения видимости автомобиля спереди и спереди, когда обычные фары не требуются для вождения.

    Другими словами, это индикаторы, которые постоянно горят, чтобы помочь другим водителям увидеть вас. Хотя технически они не такие, как фары, в некоторых автомобилях (например, Dodge Caliber) дневные ходовые огни фактически расположены в одном месте. Именно эти автомобили с «оптически совмещенными» ДХО и ближним светом особенно похожи на одноглазых монстров, сигнализирующих о своем повороте чем-то, похожим на выключенную фару.

    Говоря об «оптическом объединении» вещей, FMVSS 108 затем явно устанавливает правила деактивации DRL во время сигнализации, разбивая эти правила на две части: одна для автомобилей, которые оптически объединяют DRL с указателем поворота, как Audi в видео выше (вы можете видеть, что ДХО и указатель поворота используют одну и ту же светодиодную ленту), а другой - для автомобилей с отдельными источниками света ДХО и указателя поворота, например, Grand Cherokees выше.

    Стандарт FMVSS № 108 устанавливает все это, начиная с автомобилей, которые имеют комбинированные ДХО и указатели поворота:

    Каждый ДХО, оптически совмещенный с лампой указателя поворота, должен автоматически деактивироваться как ДХО при включении лампы указателя поворота или опасности. сигнальная лампа активируется и автоматически повторно активируется как DRL при отключении лампы указателя поворота или аварийной лампы

    Таким образом, это довольно просто для автомобилей с комбинированными поворотниками и DRL.Однако, если автомобильный сигнал поворота и ДХО разделены, это не значит, что он обязательно может держать свой ДХО включенным во время подачи сигналов. Все зависит от того, насколько близко находятся два источника света. В разделе «Расстояние до указателей поворота» в стандарте FMVSS 108 указано:

    Каждый DRL, оптически не совмещенный с сигнальной лампой поворота, должен быть расположен на транспортном средстве таким образом, чтобы расстояние от его освещенного края до оптического центра ближайшего поворота. длина сигнальной лампы не менее 100 мм ...

    Есть несколько исключений из этого правила 100 мм для сигналов без оптического объединения и ДХО, первое из которых:

    (a) Сила света ДХО не более 2600 кд в любом месте луча и лампы указателя поворота соответствует 2.В 5 раз превышают базовые фотометрические требования передних указателей поворота

    Другими словами, если указатель поворота очень яркий, а дневные ходовые огни довольно тусклые, то ДХО не заслоняет указатель поворота, и это нормально, если оба огня находятся рядом друг к другу и одновременно на.

    Второе исключение:

    (b) DRL оптически совмещен с фарой ближнего света, а лампа указателя поворота соответствует в 2,5 раза базовым фотометрическим требованиям передних указателей поворота

    Это означает, что если DRL сочетается с фара (как у Dodge Caliber, о котором я упоминал ранее) и сигнал поворота очень яркий, наличие DRL и указателя поворота в непосредственной близости и одновременное включение разрешено нашими бесконечно мудрыми государственными регулирующими органами.

    Последнее исключение, которое позволяет автопроизводителям размещать ДХО в пределах 100 мм от центра указателя поворота:

    (c) ДХО отключается при включении указателя поворота или лампы аварийной сигнализации.

    Итак, по сути, если ваш автомобиль использует DRL в качестве сигнала поворота, то, что неудивительно, он должен отключаться при использовании указателя поворота. А если ваш ДХО отделен от указателя поворота, существует требование о расстоянии с тремя исключениями, одно из которых - отключение ДХО при подаче сигналов.

    Не все автомобили ездят, как циклопы, когда сигнализируют о поворотах (например, Durango выше), но многие так делают, и теперь вы знаете почему: надоедливое правительство следит за тем, чтобы эти дневные ходовые огни не мешали нам замечать, что кто-то о том, чтобы превратиться в наш путь и потенциально привести нас в опасность.

    Как сигнализатор поворота узнает, что он сбрасывается, когда моя машина перестает поворачивать?

    Когда вы едете, нередко можно увидеть автомобилиста с включенным сигналом поворота, когда нет приближающегося съезда или поворота, и, очевидно, у него нет намерения менять полосу движения или поворачивать в ближайшее время.В этой ситуации либо кулачок отмены сигнала поворота не работает, либо они забыли выключить сигнал вручную. Как ваша машина узнает, когда вы закончите поворот, чтобы выключить световой сигнал?

    Указатели поворота работают в несколько простых шагов:

    1. Питание на указатели поворота подается при нажатии рычага сигнала поворота. Электроэнергия к указателям поворота направляется через цепь с предохранителями и мигалку к лампочкам. Сигнальный рычаг в это время остается на месте.

    2. Указатели поворота продолжают работать, пока повернуто рулевое колесо. Мощность продолжает поступать на указатели поворота таким же образом, пока вы делаете поворот. Только когда ваш поворот завершится и вы не вернете рулевое колесо в центральное положение, сигнальные огни погаснут.

    3. Сигналы поворота отключаются при повороте рулевого управления в среднее положение. Когда вы поворачиваете рулевое колесо обратно в центральное положение, компенсирующий кулачок на рулевой колонке входит в контакт с рычагом указателя поворота внутри корпуса колонки.

    Ответить

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *